阿爾茨海默病新藥為何“難產”

楊冬

2021年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了美國渤健公司（Biogen Idec）用于治療阿爾茨海默病的單克隆抗體藥物——阿杜卡奴抗體（Aducanumab）。該藥物的獲批引起了強烈爭議，多位專家因對這個決定不滿而從FDA專家組辭職。隨后，美國衛生部對阿杜卡奴抗體的批準流程是否合規展開了調查。

為什么一種治療阿爾茨海默病的新藥會引發如此大的爭議？這種疾病到底有什么特殊之處？

阿爾茨海默病的典型特征

阿爾茨海默病是導致老年癡呆的主要原因。隨著社會老齡化加劇，老年人占總人口的比例日益增多，因此阿爾茨海默病及其他導致癡呆的神經退行性疾病患者也日益增多。很多人親眼目睹過身邊老年人的患病過程?？粗粋€通情達理、頗有見識的老人逐步失去記憶，被幻覺和恐懼控制，直到最終不可理喻、生活無法自理，是一種非常痛苦的經歷。人們知道，無論患者本人或者周圍的人如何努力，患者的內心世界都將不可避免地徹底瓦解，最后完全失去認知能力，只能被困在某個治療機構的一張床上。

為什么一個人會患上阿爾茨海默病呢？這是因為患者的大腦發生了廣泛的退行性病變。從影像學上看，患者的大腦嚴重萎縮，在記憶形成中起關鍵作用的海馬體、內嗅皮層等組織均出現了病變。該病患者最初期的癥狀是難以形成近期記憶，就是由于以上腦組織發生了病變。從顯微鏡下看，患者的腦組織也有很多變化，其中最為典型的特征就是出現淀粉樣沉積和神經纖維纏結。

那么，這些腦組織變化和癡呆癥狀是如何產生的呢？一個比較合理的解釋是，某種生物學機制導致了淀粉樣沉積和神經纖維纏結的形成，從而導致神經細胞（即神經元）死亡，并發展出癡呆癥狀。如果這個解釋是正確的，科學家便可以通過開發一種藥物抑制該生物學機制，從而挽救大腦中的神經元以阻止癡呆癥狀的發展。

大腦中淀粉樣沉積的主要成分是一段名為Aβ的蛋白片段。該蛋白片段是一種人體正常蛋白——淀粉樣前體蛋白（APP）的酶切產物。目前的科研結果表明，Aβ蛋白片段的產生和阿爾茨海默病有密切關系。比如，部分阿爾茨海默病是由遺傳造成的，大多數此類患者擁有“會增加腦內Aβ蛋白片段”的基因突變。此外，編碼APP的基因位于第21號染色體上。唐氏綜合征患者擁有三條21號染色體，因此他們擁有比正常人多一個拷貝的編碼APP的基因。唐氏綜合征患者有很高的阿爾茨海默病的發病率，通常在40歲左右便會發病。這些證據似乎都說明，增加Aβ蛋白片段是導致阿爾茨海默病的充分條件。

Aβ蛋白片段會以幾個分子聚集的形式形成寡聚體，而這些寡聚體最終可以形成由成千上萬個Aβ分子參與的淀粉樣纖維（即顯微鏡下可見的淀粉樣沉積）。現有證據表明，Aβ蛋白片段的某種聚合形式會影響神經元之間的信息流動。神經元之間是通過形成突觸來傳遞信息的，而Aβ蛋白片段的聚合體可能會導致神經突觸的異常?？茖W研究表明，它們可能會使神經元過度興奮，從而導致相應的神經回路無法正常工作，并且最終導致神經元死亡。這一機制也可以解釋為什么抑制神經元過度興奮的藥物美金剛可以用來治療中晚期阿爾茨海默病，能夠在一定程度上緩解病人的某些癥狀。

除了淀粉樣沉積，阿爾茨海默病的另一個特征就是神經纖維纏結。神經纖維纏結產生的原因是細胞內的Tau蛋白過度磷酸化。

在細胞內，蛋白質經常會被共價連接上磷酸基團，這是蛋白質的正常修飾過程。然而，Tau蛋白的過度磷酸化（即連接過多的磷酸基團）可以導致其沉積。Tau蛋白是維持神經元中的微管正常運轉的重要蛋白。微管是神經元中構成細胞骨架的主要成分，它和神經元的結構維持和物質運輸都高度相關。失去Tau蛋白的正常功能會使微管異常，最后導致神經纖維纏結。

由于阿爾茨海病患者的腦內往往同時具有淀粉樣沉積和神經纖維纏結，因此一個重要爭議點在于淀粉樣沉積和神經纖維纏結的先后問題，即哪個是更為根本的致病因素。目前，大部分科學家認為淀粉樣沉積可能早于Tau蛋白導致的神經纖維纏結。淀粉樣沉積導致的神經元功能異常可能會在細胞內造成Tau蛋白的異常并且破壞微管，最終造成神經纖維纏結。神經纖維纏結一旦發生，會進一步破壞神經元功能并且導致其死亡。

飽受爭議的致病理論

根據上述理論，全球主要的制藥公司開發了各種藥物，試圖攻克阿爾茨海默病。針對淀粉樣沉積，主要有兩類方法。一類是通過減少Aβ蛋白片段的產生，從而減少淀粉樣沉積的形成。這類方法通常使用小分子化合物藥物抑制參與切割APP的酶的活性。另一類方法是設法消除已經形成的淀粉樣沉積。這類方法主要是使用針對淀粉樣沉積的單克隆抗體消除淀粉樣沉積，渤健公司的阿杜卡奴抗體就屬于此類藥物。針對神經纖維纏結，研究者則設法通過抑制劑或者抗體阻止Tau蛋白的聚集，渤健公司的單克隆抗體Gosuranemab就是這類藥物。

不幸的是，目前開展的臨床試驗幾乎都無法證明這些藥物對于減緩阿爾茨海默病的發展有幫助。這些藥物可能確實減少了患者腦中由Aβ蛋白片段或Tau蛋白形成的腦組織病變，但是與對照組相比，服藥組患者的認知功能仍然持續衰退。這些藥物中，唯一可能的例外就是阿杜卡奴抗體。渤健公司圍繞著這種抗體開展了多次臨床試驗，得到了互相矛盾的結果。有些試驗的結果顯示該藥物沒有效果，但是有一次臨床試驗則顯示其有一定改善病人認知能力的效果。FDA以這個唯一的正面結果作為依據，不顧大部分專家的反對，批準了這種藥物。這就是阿杜卡奴抗體飽受爭議的原因。不過，FDA采取這種非同尋常的藥物批準手段也反映了目前阿爾茨海默病領域迫切渴望有效藥物的現實情況。

為什么基于淀粉樣沉積和神經纖維纏結這兩種理論開發的藥物效果都不是特別理想？如此高的失敗概率，使人們開始質疑現有阿爾茨海默病的致病理論。比如，目前很多科學家質疑淀粉樣沉積是導致神經元死亡這一傳統觀點。這些學者認為，或許Aβ蛋白片段的某種聚合形式對神經元是有害的，但是這種有毒的形式很可能只包含了幾個分子（即所謂寡聚體），因此在顯微鏡下看到的淀粉樣沉積其實并不是其毒性形式。甚至還有人認為，淀粉樣沉積本身不僅無毒，反而有益，很可能是細胞的一種保護機制，即把可能有毒的Aβ寡聚體進一步聚合成淀粉樣沉積使之失去毒性。根據這條思路繼續推理下去，消除淀粉樣沉積根本不能治療阿爾茨海默病，相反，設法促使細胞形成更多的淀粉樣沉積或許能起到治療作用。

另外，也有人把研究重點放在免疫學上，認為理解中樞神經系統中的炎癥反應以及免疫損失導致的神經元死亡更為關鍵。這個觀點仍然承認淀粉樣沉積導致疾病的作用，但是認為最終導致神經元死亡的不是沉積本身產生的毒性而是它激發的免疫反應。還有人認為，某些病毒（比如單純性皰疹病毒）的感染以及其導致的免疫反應可能與阿爾茨海默病有關。由此可見，目前科學家尚未完全厘清阿爾茨海默病的發病機理。

隨著老齡化不斷加劇，阿爾茨海默病的發病率會不斷升高。那么，開發出一種有效的控制該疾病的治療方法對于老齡化社會是不可或缺的。除了進一步研究其發病機理，以研發出可以從根本上控制疾病發展的藥物外，通過藥物或者物理手段（如深度腦刺激裝置）改善病人腦中還存活的神經回路的功能也是值得嘗試的途徑。事實上，當前用于治療阿爾茨海默病的藥物基本上屬于后一類，即改善神經回路功能。這些治療手段被證明可以在一定程度上改善患者的認知水平，但是治療效果并不理想，而且持續時間有限。所以，進一步提高此類治療方法的效果是未來的研究方向。

可以設想，要讓老年人徹底擺脫阿爾茨海默病的折磨，很可能需要綜合性的方法，即既包括消除淀粉樣沉積，也包括控制腦中的免疫過程及改善尚存的神經回路的功能。因此，在未來幾年內，與阿爾茨海默病相關的研究領域還將是科學家持續關注的重點。