桑蘇二陳湯加味聯合乙酰半胱氨酸泡騰片對特發性肺間質纖維化肺功能的影響

靳培培，張圓圓，申曉華，蘇奎國

（1.河北中醫學院研究生學院，石家莊 050200；2.河北中醫學院第一附屬醫院/河北省中醫院呼吸一科，石家莊 050011）

特發性肺間質纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病變部位局限于肺部，呈慢性進行性纖維化性間質性肺炎，組織學和/或影像學表現為普通型間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）[1]。由于近年來環境的變化，該病的發病率有逐年上升趨勢，且患者預后較差，中位生存率僅2～4年[2]。西醫治療本病臨床常用的藥物包含免疫抑制劑、糖皮質激素和抗纖維化制劑[3]，但治療效果欠佳，且不良反應較大。中醫藥治療肺系疾病有顯著療效，且現代藥理學研究證實，中藥對改善炎癥和纖維化作用明顯[4]。蘇奎國教授運用中醫藥治療肺系疾病30余年，臨床上采用桑蘇二陳湯加味治療IPF取得了較好療效。本研究探討桑蘇二陳湯加味對中醫辨證為肺腎氣虛、痰瘀阻絡型的IPF患者肺功能的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年10月－2020年1月于河北省中醫院呼吸一科門診就診的中醫辨證為肺腎氣虛、痰瘀阻絡型60例IPF患者，按照隨機數表法分為對照組與觀察組，各30例。治療組，男19例，女11例；平均年齡（70.27±7.63）歲。對照組，男21例，女9例；平均年齡（70.43±7.72）歲。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照2018版IPF診斷指南[5]擬定。

1.2.2 肺腎虧虛、痰瘀阻絡型診斷標準根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]中醫證候部分有關肺氣虛、腎虛、痰濁、血瘀證部分的辨證標準及《中醫內科學》[7]制定。主癥，干咳或咳痰；喘息、氣短，活動后加重；次癥，胸悶憋痛；神疲乏力；口唇爪甲紫紺或暗淡，面色晦暗或青紫；舌質淡暗，苔薄白，脈沉細。具備主癥2項，次癥3項，再根據舌象及脈象即可診為肺腎氣虛，痰瘀阻絡證。

1.3 納入標準

1）符合IPF西醫臨床診斷標準者；2）中醫辨證符合肺腎虧虛、痰瘀阻絡證；3）病情較為穩定，且3周內未使用研究相關藥物；4）年齡≥18周歲；5）通過醫院倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書[8]，受理號：2019-KY-135-01。

1.4 排除標準

1）急性加重期或晚期危重患者；2）符合西醫診斷但中醫辨證非肺腎氣虛、痰瘀阻絡證；3）孕婦及哺乳期婦女；4）對試驗藥物存在不良反應者；5）伴有其他呼吸系統疾病導致慢性咳嗽喘息者；6）患有免疫系統疾病者；7）不愿接受本試驗治療方案者；8）未按規定服藥，影響臨床療效者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組予西藥對癥治療，乙酰半胱氨酸泡騰片（廠家：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字 H20057334；規格：0.6 g）口服[9]，每次600 mg，每日3 次。根據病情給予鼻導管氧療，氧流量1.5～5 L·min-1，12 h·d-1。

1.5.2 觀察組在乙酰半胱氨酸泡騰片治療基礎上加用桑蘇二陳湯加味，方藥組成： 桑葉10 g，紫蘇葉10 g，清半夏10 g，陳皮10 g，敗醬草15 g，金銀花10 g，桑白皮15 g，浙貝母10 g，蜜麻黃6 g，苦杏仁10 g，黃芩10 g，佩蘭10 g，茯苓15 g，瓜蔞15 g，荊芥10 g，知母10 g，蘆根10 g，天冬10 g，紅芪10 g，當歸10 g，黃精15 g，每日1劑，水煎服，早晚飯后分服，2組均持續治療3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫證候療效評定根據尼莫地平法評價2組中醫證候療效變化[10]。

1.6.2 臨床癥狀積分治療前后根據5大臨床癥狀，各進行1次評分。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》制定。

1.6.3 轉化生長因子β1（transforming growth137factor-β1，TGF-β1）、白介素 -6（interleukin-6，IL-6）分別于治療前后測定2組血清TGF-β1、IL-6的含量。

1.6.4 6分鐘步行試驗（6MWT）分別于治療前后對2組6分鐘步行距離各進行1次測定。

1.6.5 肺功能評定分別于治療前后測定2組用力肺活量（FVC%）、第1秒用力呼氣量（FEV1）的變化情況。

1.6.6 血氣分析指標分別于治療前后來測定2組相關血氣指標的變化情況。

1.6.7 胸部 HRCT 檢査評分標準呈網狀結構記為1分；磨玻璃樣記為2分；斑片狀模糊影記為3分；小片狀模糊影（面積＜30%）記為4分；囊狀肺、蜂窩肺記為5分[11]。

1.7 安全性2組治療前后化驗血、尿常規及生化全項，檢測心電圖。

1.8 統計學方法采用SPSS 19.0軟件對受試結果進行分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用例（%）表示，用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組中醫證候療效結果比較

見表1。

表1 2組中醫證候療效結果比較（n = 30）例

2.2 2組治療前后血清TGF-β 1與IL-6比較

見表2。

表2 2組治療前后血清TGF- β 1與 IL-6 比較（±s，n = 30）

表2 2組治療前后血清TGF- β 1與 IL-6 比較（±s，n = 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間TGF-β1/（pg·mL-1）IL-6/（ng·L-1）觀察組 治療前191.84±30.565.52±1.34治療后138.37±22.31#△5.29±1.66對照組 治療前193.37±30.235.59±1.26治療后165.29±23.52# 5.43±1.75

2.3 2組治療前后臨床癥狀積分比較

見表3。

表3 2組治療前后臨床癥狀積分比較（±s，n = 30）分

表3 2組治療前后臨床癥狀積分比較（±s，n = 30）分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 癥狀 治療前 治療后觀察組氣短4.21±0.783.27±1.56#△喘息4.52±1.343.29±1.66#△咳嗽3.42±1.722.42±1.23#△咳痰3.02±1.072.25±1.49#△乏力3.43±1.362.74±1.21#△對照組氣短4.36±1.124.31±1.85喘息4.59±1.264.43±1.75咳嗽3.34±1.282.50±1.64#咳痰3.22±1.672.31±1.56#乏力3.47±1.243.42±1.67

2.4 2組治療前后6MWT變化比較

見表4。

表4 2組治療前后6MWT變化比較（±s，n = 30） m

表4 2組治療前后6MWT變化比較（±s，n = 30） m

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療后觀察組426.82±162.80 487.45±167.35#△對照組418.37±124.23 417.29±156.52

2.5 2組治療前后FVC與FEV1變化比較

見表5。

表5 2組治療前后FVC與FEV 1變化比較（±s，n = 30）%

表5 2組治療前后FVC與FEV 1變化比較（±s，n = 30）%

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間FVCFEV1觀察組 治療前62.23±3.6264.87±3.59治療后75.24±4.45#△77.52±4.26#△對照組 治療前61.37±3.4365.16±3.24治療后65.21±4.25# 71.58±4.65#

2.6 2組治療前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2變化比較

見表6。

表6 2組治療前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2 變化比較（±s，n = 30）

表6 2組治療前后SpO 2、PaO 2、PaCO 2 變化比較（±s，n = 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

PaCO2/（mm Hg）觀察組治療前 88.94±4.5970.47±2.4753.82±3.57治療后 93.82±3.67#△83.95±3.93#△38.43±3.18#△對照組治療前 88.76±4.1270.43±2.5653.02±3.63治療后 90.23±4.1881.58±3.59# 41.73±3.59#組別時間SpO2/%PaO2/（mm Hg）

2.7 2組治療前后胸部HRCT積分評估標記比較

見表7。

表7 2組治療前后胸部HRCT積分評估標記比較（±s，n = 30）分

表7 2組治療前后胸部HRCT積分評估標記比較（±s，n = 30）分

組別 治療前 治療后觀察組 2.83±1.133.15±0.69對照組 2.64±1.252.81±1.17

2.8 安全性評價

對照組1例患者服藥后出現輕微心慌，延長服藥時間間隔后癥狀消失，觀察組1例患者餐后半小時口服中藥湯劑出現輕微腹脹腹瀉，囑其服藥時加入干姜1片，腹脹腹瀉癥狀消失。

3 討論

中醫古籍中并未明確記載與特發性肺間質纖維化對應的病名，現代醫者根據其發病機制多傾向于“肺痹”“肺痿”[12]。桑蘇二陳湯加味以“取藥輕靈，祛邪外出，慎用收斂，勿傷及脾胃”為原則，方中黃芩、敗醬草共為君藥以清上焦肺熱；浙貝母、瓜蔞共為臣藥以清熱化痰，配合清半夏、陳皮理氣化痰；佐以桑葉、蘇葉、蜜麻黃、荊芥宣通肺氣，桑白皮、苦杏仁降利肺氣，宣降相因，以順其肺氣之開合，知母、蘆根、天冬滋陰生津以潤肺，當歸補血活血，紅芪補氣行血，兩者相伍補氣血而通肺絡，黃精養陰潤肺、補脾益氣、滋腎填精以加強肺脾腎同補之效；金銀花性寒以清熱解毒，又可佐制紅芪、當歸之溫性；茯苓、佩蘭共為使藥以健脾而調和諸藥，意在說明“治痿獨取陽明”兼顧脾胃的重要性。方中黃芩、敗醬草等寒涼藥的藥量較輕，旨在寒而不滯，氣機調暢，肺絡自通，咳喘易平。當歸和紅芪提取物可改善纖維化程度[13]。方中補氣與清熱藥同用，補虛而不壅滯，共奏補虛、解毒、化痰、祛瘀散結之功效。臨床上對于非急性加重期的患者，多選用此方臨證加減治療，臨床療效較好。

經過3個月的治療，患者胸部HRCT和血清IL-6指標的變化不明顯，說明IPF的病理變化難以逆轉，但也沒有進一步惡化，保持相對穩定，說明其可延緩病情進展。本研究中選取了IPF患者主要的臨床癥狀即氣短、喘息、咳嗽、咳痰、乏力及中醫證候療效來評價桑蘇二陳湯加味對中醫辨證為肺腎氣虛、痰瘀阻絡型的患者癥狀的改善情況，采用了血清TGF-β1、6分鐘步行試驗、肺功能及血氣分析來評價患者的生活質量，較為全面地評價桑蘇二陳湯加味治療IPF的臨床療效。

綜上所述，桑蘇二陳湯加味聯合乙酰半胱氨酸泡騰片可以有效減輕特發性肺間質纖維化患者臨床癥狀，改善肺功能，緩解呼吸困難程度，增加6分鐘步行距離，延緩疾病進展，臨床療效較好，安全性較高。