扶正清熱利濕法治療單純性尿路感染臨床療效Meta分析

李昕潼，劉世巍，姜洪葉，王佳喆，周一

（1.北京中醫醫院平谷醫院，北京 101200；2.中國中醫科學院望京醫院，北京 100102）

尿路感染（urinary tract infection, UTI）是臨床上常見且易于復發的感染性疾病，超過27%的女性在初次感染后的6個月內可再次發生尿路感染，即再發性尿路感染（recurrent urinary tract infection,RUTI）[1-2]。常見的尿路感染病原菌—革蘭陰性病原菌具有入侵膀胱上皮、形成細胞內菌落的能力，人體免疫功能低下時病原菌會在胞內迅速繁殖并再次侵犯機體，使感染反復發作、纏綿難愈[3]。尿路感染屬于中醫“淋證”范疇，本病急性階段以邪實為主，出現膀胱濕熱癥狀，臨床表現為熱淋證居多，可見尿淋漓澀痛，血尿，少腹墜脹等癥，由于久病不愈，反復發作，病情遷延，濕熱羈留則耗傷氣陰，累及血絡，釀生虛實夾雜之證。日久則氣陰兩虛，脾腎不足，而成勞淋、腰痛、水氣、虛勞等證，臨床可見尿路感染反復發作，遷延不愈，重者影響腎功能。近年來有關中醫藥治療UTI的研究越來越多，但是單項研究樣本量較小，所得的結論參考價值有限。本研究通過Meta分析，綜合評價扶正清熱利濕法治療UTI的臨床療效，擬為中藥治療UTI提供可靠的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型RCT，無論是否采用盲法，文種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象納入單純性尿路感染的患者，診斷標準參考《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[4]。

1.1.3 干預措施治療組，選用藥物組成和劑量明確的中藥治療或中藥聯合抗生素治療；中藥的理法方藥或辨證論治是扶正清熱利濕法。對照組：僅用抗生素治療。

1.1.4 結局指標1）總有效率；2）尿白細胞計數；3）尿細菌數；4）中醫證候積分；5）血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）；6）腎小管、腎小球損傷指標（尿NAG、尿β2MG）；7）治療結束6個月內復發率。

1.1.5 排除標準1）重復文獻；2）會議論文、個案報道、綜述、實驗類文獻；3）無法獲得全文提取數據或數據缺失的文獻；4）使用了除中藥以外的中醫治療方法，如針灸推拿、坐浴、藥物外敷等；5）患者合并免疫功能缺陷、嚴重的心肝腎疾病。

1.2 文獻檢索和資料提取

在中國知網、萬方、維普、Pubmed、Cochrane Library、EMBASE數據庫中，進行自建庫以來至2020年10月公開發表的有關中醫或中西醫結合治療尿路感染的臨床研究檢索。由2名研究員背對背獨立檢索數據庫，根據數據庫的不同特點使用相應的主題詞或關鍵詞檢索。中文檢索詞：中藥、中醫、中西醫結合、尿路感染、泌尿系感染；英文檢索詞：urinary tract infection、combine traditional Chinese western medicine、traditional Chinese medicine。通過閱讀文獻標題和摘要，將不符合納入標準的文獻進行排除，剔重處理后再對文獻進行進一步的閱讀篩查。2名研究員意見不一致時討論解決。提取的資料包括：文獻標題、第一作者、發表時間、樣本量、干預措施、療程、質量評價及偏倚風險評價的關鍵要素、結局指標。

1.3 文獻質量評價及偏倚風險評價

文獻質量評價依據改良版Jaded量表進行評分，針對隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、脫落4個方面，方法恰當為2分（個別項目為1分）；文獻中未進行描述，無法判斷的認為不清楚為1分；判斷此研究方法不恰當的為0分。1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

偏倚風險評價使用Cochrane手冊5.0.1版推薦的針對RCT的偏倚風險評價工具進行評價，包含隨機序列的產生、分配方法的隱藏、對受試者或（和）實施者施盲、研究結局的盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。對每個條目進行偏倚風險評估，方法恰當評價為“低風險”，研究方法不夠恰當評為“高風險”，文獻中未提及的評為“不清楚”。

1.4 統計分析方法

采用Revman 5.30軟件進行數據整理和統計分析，研究分別采用固定效應模型（fixed effect model）和隨機效應模型（random effect model）。首先進行異質性檢驗，若I2＜50%認為各研究間存在同質性或異質性較小，采用固定效應模型進行數據合并；若I2≥50%認為各研究間存在一定的異質性，選用隨機效應模型進行效應量合并。計數資料采用相對危險度（Relative Risk,RR）作為效應尺度，當對計量資料的測量方法或單位相同時采用均數標準差值（Mean Difference,MD），測量方法或單位不同時采用標準化均數差（standareized mean difference,SMD）， 可信區（confidence interival,Cl）為95%，P＜0.05認為2組間差異具有統計學意義。

2 納入文獻基本情況

2.1 文獻篩選及納入研究的基本特征

初步篩選出文獻共4 516篇，經過剔重和通讀全文，嚴格按照納入排除標準進行篩選，最終納入21個研究[5-25]，共計1 356例患者，其中治療組病例690例，對照組病例666例。所納入的研究全部為中文文獻，研究地點均在中國。

2.2 方法學質量評價

使用改良版Jaded量表進行評分。文獻[5-25]均提及隨機，其中9篇文獻[5,9-13,16-17,21,23]提到隨機方法為隨機數表法，評價為2分，11篇文獻[6-8,14-15,18-20,22,24-25]未描述隨機方法，評為1分，1篇文獻[20]提到按照患者所屬科室分組，評價為0分。分配方案隱藏方面所有文獻只描述隨機，未描述隱藏方法，評價為1分。盲法方面無法執行評為0分。6篇文獻[6,11-13,15,17]描述了是否有病例脫落及脫落的數目，為1分；其余文獻未說明是否有脫落為0分。最終統計獲得高質量文獻4篇，低質量文獻17篇。

2.3 偏倚風險評價

文獻均提及隨機，有10篇文獻[5,9-13,16-17,21,23]采用了隨機數表法，評價為低風險，10篇文獻[6-8,14-15,18-20,22,24-25]未描述隨機方法評價為不清楚，1篇文獻[20]按照科室分組，評價為高風險。分配方案隱藏方面均為描述隱藏方法，評分為不清楚。治療組和對照組在治療方法上存在明顯差異，盲法無法執行，無法確定研究結果是否受到此類情況影響，評價為不清楚。6篇文獻[6,11-13,15,17]描述了是否有病例脫落及脫落數目或原因，為低風險；其余文獻未說明是否有脫落，評價為不清楚。所有文獻都完整報道了研究者要觀察的指標，評價為低風險。其他偏倚來源不清楚。

3 Meta分析結果

3.1 總有效率比較

共有20項研究[5-24]報告了治療總有效率，各研究組間存在異質性（I2= 69%），故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，治療組總有效率高于對照組單用抗生素治療尿路感染的有效率，且差異具有統計學意義[RR=1.17, 95%Cl（1.09,1.25），P＜0.000 1]。見圖1。

圖1 總有效率比較

3.2 白細胞計數比較

5項研究[15,19-20,23,25]報告治療后尿白細胞計數情況，各組間存在異質性（I2= 86%），故采用隨機效應模型。經隨機效應模型Meta分析，經中藥或中西醫結合治療后患者尿白細胞計數量顯著低于對照組，差異具有統計學意義[SMD=-0.90（-1.58, -0.23），P= 0.008]。見圖2。

圖2 尿白細胞計數比較

3.3 尿細菌數比較

2項研究[15,23]統計了治療后患者尿細菌數的情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組在降低尿液細菌數量方面優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-5.03（-8.31, -1.74），P= 0.003]。見圖3。

圖3 尿細菌數比較

3.4 中醫證候積分比較

12項研究[6,8-9,11,13,15-16,19-20,22,24-25]統計了治療后患者中醫證候積分的變化情況，隨機效應模型Meta分析結果顯示：治療組在降低中醫證候積分方面顯著優于對照組，差異具有統計學意義[SMD= -1.46（-1.94, -0.97），P＜0.000 01]。見圖4。

圖4 中醫證候積分比較

3.5 免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）比較

3.5.1 血清IgA比較3項研究[16-17,24]測定了患者治療后免疫球蛋白IgA水平，采用隨機效應模型合并統計量，結果顯示治療組在提高IgA水平方面優于對照組，差異具有統計學意義[MD= 0.83（0.15,1.51），P= 0.02]。見圖5。

圖5 血清IgA比較

3.5.2 血清IgG比較3項研究[16-17,24]測定了患者治療后血清免疫球蛋白IgG水平，采用隨機效應模型合并統計量，結果顯示治療組在提高IgG水平方面優于對照組，差異具有統計學意義[MD= 4.68（0.11, 9.26），P= 0.04]。見圖6。

圖6 血清IgG比較

3.5.3 血清IgM比較3項研究[16-17,24]測定了患者治療后免疫球蛋白IgM水平，采用隨機效應模型合并統計量,結果顯示治療組在提高IgM水平方面優于對照組，差異具有統計學意義[MD= 0.58（0.33,0.84），P＜0.000 01]。見圖7。

圖7 血清IgM比較

3.6 腎小管、腎小球損傷指標比較

3.6.1 尿NAG酶比較2項研究[24-25]測定了患者治療后尿NAG酶水平，采用隨機效應模型合并統計量，結果顯示在降低尿NAG酶方面治療組與對照組之間差異無統計學意義[MD= -7.53（-20.35，5.29），P= 0.25]。見圖8。

圖8 尿NAG酶比較

3.6.2 尿β2MG比較2項研究[24-25]測定了患者治療后尿β2MG水平，采用隨機效應模型合并統計量，結果顯示治療組在降低β2MG水平方面效果優于對照組，差異有統計學意義[MD= -0.43（-0.67,-0.18），P= 0.000 7]。見圖9。

圖9 尿β2MG比較

3.7 6個月復發率比較

11項研究[6-9,11,14-16,18-19,22]報告了療程結束后6個月內尿路感染復發的情況，各研究組間不具有異質性（I2=28%），故采用固定效應模型合并效應量，Meta分析結果顯示治療組尿路感染復發率顯著低于對照組，差異具有統計學意義[RR= 0.40（0.28, 0.57），P＜0.000 01]。見圖10。

圖10 6個月復發率比較

4 討論

現代醫學認為UTI的發病主要涉及病原學和免疫學兩個方面。研究發現，50%的醫院獲得性尿路感染和70%～95%的社區獲得性尿路感染都是由尿路致病性大腸桿菌（uropathogenic escherichia coli，UPEC）引起[26]。UPEC 可通過 I型菌毛頂端的FimH黏附素直接介導細菌對膀胱尿路上皮的侵襲，隨后形成細胞內菌落（intracellular bacteria communities，IBCs）在膀胱尿路上皮中反復的循環代謝，最終在膀胱底層形成靜止性水庫（quiescent intracellular reservoir，QIR）躲避抗生素滲透和自身免疫攻擊使細菌持留，研究者們在肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌中也發現了類似的病理機制[27]。鐵是宿主和病原菌不可或缺的營養源，宿主和病原菌競爭可用鐵源就如進行著無休止的“拔河比賽”[28]。截留可用鐵，維持鐵穩態是宿主拮抗病原菌的重要營養免疫防御機制，而UPEC等病原菌可通過修飾鐵載體，利用鐵蛋白的選擇性自噬受體—核受體輔激活因子 4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）依賴鐵蛋白自噬（ferritinophagy）過程，伴隨鐵蛋白結合的鐵穿梭并進入尿路上皮內的自噬體和溶酶體室，在自體吞噬泡內形成靜息胞內菌庫（quiescent intracellular reservoirs，QIRs），從而逃避宿主免疫防御[29-30]。基于上述機制，替代抗生素的新型療法如擬糖抗黏劑、疫苗、免疫調節劑已經被發現，但是尚處在前期試驗階段[31]。

鑒于尿路感染的治療目標是以低廉的費用、盡可能小的不良反應和盡量避免細菌耐藥獲得最佳治療效果，因此中醫藥治療UTI具有很好的前景。《黃帝內經》《金匱要略·消渴小便不利淋病》認為，淋證的病機是“熱在下焦”，《諸病源候論》則進一步將淋證的病機概括為“腎虛而膀胱熱”。外感濕熱之邪或外陰不潔上侵膀胱，或嗜食肥甘厚膩，脾胃運化失常，聚濕生熱，濕熱之邪下注膀胱，膀胱氣化失司，水道不利，遂發為淋證；若濕熱稽留，淋證纏綿不愈則必累及至腎，而腎藏精乃人體氣化之根，主水道開闔，腎與膀胱相表里，濕熱之邪侵犯膀胱，阻滯氣機，氣化失常，水道開闔功能失司而成淋證。本病初始階段多見以濕熱證候為表現，中期過渡為虛實夾雜，日久累及其他臟腑則出現虛證，甚則發為勞淋、虛勞等難治性慢性疾病。因此在清熱利濕的同時兼顧扶助正氣的原則應貫穿于治療的始終。

本項Meta分析納入21項研究，發現扶正清熱利濕法中的“扶正”多體現在“補腎”方面，這與“濕熱為標、腎虛為本”的學術思想相契合[32]。本研究發現扶正清熱利濕法治療UTI總體有效率高于對照組，尿白細胞計數、尿菌計數、中醫證候積分均較對照組顯著下降，且可提高患者免疫球蛋白水平，降低腎小球損傷指標，且中藥治療組在半年內復發率明顯低于對照組。但是本研究仍存在一定局限性，例如納入的研究質量偏低，沒有涉及盲法、無外文文獻納入，以上情況均可能導致研究結果存在偏倚。本研究的分析結果具有參考價值，但是仍期待一些多中心、雙盲、大樣本的高質量RCT以提高Meta分析結果的可信度及報告的規范性。