不同劑量氨甲蝶呤治療急性淋巴細胞白血病的療效及對患者造血功能、免疫功能的影響

孫琳，陶有為，張會娜，李現(xiàn)金

解放軍聯(lián)勤保障部隊第九九〇醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 駐馬店 463000

急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）是臨床常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病因素至今仍未明確，多認為ALL的發(fā)生可能與遺傳易感性、化療、機體免疫狀態(tài)等多種因素有關(guān)。對患者進行個體化治療可有效改善預(yù)后?；熓桥R床常用的ALL治療手段之一，但有研究發(fā)現(xiàn)，化療對患者臨床療效的影響較大。但由于化療劑量把握較為困難，化療不足或過度，均不利于患者康復(fù)，甚至會加重病情，增加死亡風險?；熕幬飫┝窟^大可在殺滅腫瘤細胞的同時損傷正常細胞，影響患者的造血功能和免疫功能，影響患者的預(yù)后。氨甲蝶呤是ALL化療方案中的關(guān)鍵組成藥物，但該藥有一定的毒性，用藥不當可能導(dǎo)致治療指數(shù)低，患者因藥物排泄緩慢，導(dǎo)致血藥濃度高，導(dǎo)致多種不良反應(yīng)。目前，對ALL患者采用何種劑量的氨甲蝶呤治療，仍未有明確定論。本研究旨在探討不同劑量氨甲蝶呤聯(lián)合長春新堿+柔紅霉素+醋酸潑尼松（VDP）方案治療ALL的療效，及對患者造血功能、不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2021年3月解放軍聯(lián)勤保障部隊第九九〇醫(yī)院收治的ALL患者。納入標準：①經(jīng)臨床、血常規(guī)確診為ALL；②病歷資料完整；③治療依從性好。排除標準：①納入研究前1個月內(nèi)，服用過影響激素水平的藥物或接受過相關(guān)治療；②合并心、肝、腎等器官、系統(tǒng)嚴重疾病；③合并惡性腫瘤；④合并慢性髓系白血病、慢性骨髓增殖性疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入98例ALL患者，根據(jù)氨甲喋呤劑量不同分為大劑量組（

n

=48）和小劑量組（

n

=50），大劑量組患者給予5.0 g/m氨甲蝶呤，小劑量組患者給予3.0 g/m氨甲蝶呤。大劑量組中男30例，女18例；平均年齡（43.44±6.55）歲。小劑量組中男31例，女19例；平均年齡（43.35±6.71）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予VDP方案化療：長春新堿2 mg靜脈注射，每周1次；柔紅霉素45 mg/m靜脈滴注，每天1～3次；醋酸潑尼松60 mg靜脈注射，每天1次。第15天開始減量，1～2周內(nèi)減停，以28天為1個治療周期。大劑量組患者給予氨甲蝶呤5.0 g/m，小劑量組患者給予氨甲蝶呤3.0 g/m治療，于30 min內(nèi)快速靜脈滴注突擊量（總劑量的1/6），剩余劑量在23.5 h內(nèi)滴注完成，同時，完成突擊量后鞘內(nèi)注射氨甲蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯(lián)藥物1次。大劑量氨甲蝶呤用藥1～4天內(nèi)對患者進行水化和堿化，水化量3000 ml（/m·d），堿化采用5%碳酸氫鈉3～5 ml/kg靜脈滴注，使尿液pH≥7。兩組進行VDP+氨甲蝶呤治療期間密切監(jiān)測血漿氨甲蝶呤濃度，血漿氨甲蝶呤濃度≤0.1 μmol/L時，可停止治療。

1.3 觀察指標和評價標準

①治療前及治療2個療程后，清晨抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，抗凝、離心處理后，分離血清，-80℃保存待檢，檢測兩組患者造血功能指標，包括血紅蛋白（haemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）計數(shù)。②治療前及治療2個療程后，清晨抽取兩組患者空腹靜脈血5 ml，檢測兩組患者免疫功能指標，包括 CD4、CD8，計算CD4/CD8。③化療2個周期后，根據(jù)《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南》中ALL治療反應(yīng)定義判定療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）與疾病進展（progressive disease，PD）?？傆行剩?）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（%）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肛周炎、口腔黏膜炎。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 造血功能指標的比較

治療前后，兩組患者Hb、PLT水平組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組Hb、PLT水平均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者造血功能指標的比較（±s）

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD4、CD8水平和CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者CD4水平和CD4/CD8均高于本組治療前，CD8水平均低于本組治療前，且大劑量組患者CD4水平和CD4/CD8均高于小劑量組，CD8水平低于小劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.3 療效的比較

小劑量組患者的治療總有效率為50.00%（25/50），低于大劑量組患者的70.83%（34/48），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=4.436，

P

=0.035）；小劑量組患者的疾病控制率為76.00%（38/50），低于大劑量組患者的91.67%（44/48），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=4.400，

P

=0.036）。（表3）

表3 兩組患的臨床療效[ n（%）]*

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

小劑量組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.00%（14/50），低于大劑量組患者的47.92%（23/48），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=4.134，

P

=0.042）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

ALL發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞大量增殖并可抑制正常的造血功能，可廣泛侵犯患者的肝、脾、淋巴結(jié)等多種臟器。研究發(fā)現(xiàn)，若不對ALL患者進行針對性的治療，患者平均生存期僅為3個月左右，甚至可在確診數(shù)天后即死亡。ALL的根治難度較大，給患者家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔，不利于社會發(fā)展。以氨甲蝶呤為主，結(jié)合VDP的解救治療方案成為治療ALL的主要方案之一。雖然關(guān)于氨甲蝶呤的最佳使用劑量的相關(guān)研究較多，但最佳的使用劑量仍未明確。

氨甲蝶呤是一種與葉酸結(jié)構(gòu)相似的抗代謝藥物，具有抑制DNA合成的作用。血液中的氨甲蝶呤達到一定濃度后會進入細胞內(nèi)，但由于不同個體對氨甲蝶呤的吸收、生物轉(zhuǎn)化及排泄存在差異。因此，ALL患者接受氨甲蝶呤治療后，會出現(xiàn)不同程度的毒性反應(yīng)，影響了治療效果。且氨甲蝶呤的使用劑量決定了不良反應(yīng)的發(fā)生率，大劑量氨甲蝶呤可在機體蓄積，使藥物在體內(nèi)的消除減慢，增加了不良反應(yīng)的發(fā)生風險。本研究將氨甲蝶呤的使用劑量分為小劑量（3.0 g/m）和大劑量（5.0 g/m）兩種，結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的Hb、PLT水平均明顯升高，但組間比較無明顯差異，表明無論是小劑量氨甲蝶呤+VDP治療還是采用大劑量氨甲蝶呤+VDP治療，均對維持ALL患者的正常造血功能發(fā)揮了較好的治療療效。本研究結(jié)果顯示，大劑量組CD4水平和CD4/CD8高于小劑量組，CD8水平低于小劑量組，表明大劑量氨甲蝶呤+VDP方案對ALL患者的免疫功能改善效果更好。

本研究結(jié)果顯示，小劑量組患者的治療總有效率為50.00%，低于大劑量組患者的70.83%，小劑量組患者的疾病控制率為76.00%，低于大劑量組患者的91.67%。表明大劑量氨甲蝶呤+VDP方案治療對ALL患者的病情控制效果更好，臨床療效更佳，與既往文獻報道結(jié)果基本相符。本研究結(jié)果顯示，小劑量組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.00%，低于大劑量組患者的47.92%。表明小劑量氨甲蝶呤+VDP方案治療的安全性更高，患者的耐受度更好。本研究采用小劑量氨甲蝶呤+VDP治療ALL的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。也有研究發(fā)現(xiàn)，中劑量氨甲蝶呤（4.0 g/m）+VDP方案治療ALL的臨床療效與大劑量氨甲蝶呤+VDP方案治療的療效相近，且可明顯降低因氨甲蝶呤用藥劑量過大而引起的諸多不良反應(yīng)。對于年老體弱的患者也需減少氨甲蝶呤的給藥劑量，提高患者的機體耐受性，獲得最佳的抗腫瘤療效。同時，臨床需積極監(jiān)測患者的血藥濃度，對ALL患者采取對癥治療，選擇合理劑量的氨甲蝶呤，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生風險。后續(xù)將進一步深入分析小劑量（3.0 g/m）、中劑量（4.0 g/m）、大劑量（5.0 g/m）氨甲蝶呤在ALL患者中的應(yīng)用效果，以更好地指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，不同劑量的氨甲蝶呤對ALL患者造血功能的影響類似，大劑量氨甲蝶呤+VDP方案治療ALL的療效更佳，改善患者免疫功能的效果更好，但小劑量氨甲蝶呤+VDP治療不良反應(yīng)更少。