腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔灌注化療治療Ⅲ C期上皮性卵巢癌的療效及對患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響

侯紹亮，唐麗娟，付樂

1鶴壁市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鶴壁 458000

2鶴壁煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司總醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鶴壁 458030

卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，研究顯示，卵巢癌患者的5年生存率僅為10%～20%，預(yù)后較差，臨床主要采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療卵巢癌，有一定效果，但并不理想。晚期上皮性卵巢癌患者已進(jìn)展至終末期，多數(shù)存在腹腔轉(zhuǎn)移和大量腹腔積液，常規(guī)全身化療的效果不佳，術(shù)中腹腔灌注化療是一種選擇性區(qū)域化療方法，可有效提高腹腔組織內(nèi)化療藥物的濃度，有利于清除腹腔游離腫瘤細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶，提高治療效果。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種重要的腫瘤血管生長因子之一，可以增加血管通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生長。人附睪上皮分泌蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，存在于人附睪上皮細(xì)胞中，在卵巢癌患者血清中高表達(dá)。本研究旨在探討腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)中洛鉑腹腔灌注化療在ⅢC期上皮性卵巢癌中的治療效果及對患者血清VEGF、HE4的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月～2016年6月鶴壁煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司總醫(yī)院收治的ⅢC期上皮性卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診為上皮性卵巢癌；②國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅢC期；③身體狀況可耐受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并嚴(yán)重心血管、肝腎疾病及嚴(yán)重感染；③合并精神疾病或認(rèn)知障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例上皮性卵巢癌患者，依據(jù)治療方法的不同分為觀察組（

n

=46）和對照組（

n

=34），對照組患者接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，觀察組患者給予腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔灌注化療。觀察組患者年齡41～69歲，平均（51.02±9.78）歲；病程2～11年，平均（7.48±2.16）年 ；體 重 指 數(shù)（body mass index，BMI）為（22.48±1.76）kg/m；分化程度：高分化15例，中分化17例，低分化14例；病理類型：黏液性癌13例，漿液性癌16例，透明細(xì)胞癌17例。對照組患者年齡39～70歲，平均（50.21±9.21）歲；病程 1～12年，平均（7.85±1.42）年；BMI為（22.85±2.36）kg/m；分化程度：高分化12例，中分化11例，低分化11例；病理類型：黏液性癌11例，漿液性癌9例，透明細(xì)胞癌14例。兩組患者年齡、BMI、分化程度和病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者給予腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，經(jīng)各項(xiàng)檢查排除手術(shù)禁忌證后，于全身麻醉下行剖腹探查術(shù)，從劍突下至恥骨聯(lián)合處做正中切口，探查膈面至盆腔腹膜的腫瘤侵犯范圍及程度，觀察腫瘤部位、大小、性狀及腹腔積液量，能進(jìn)行完全縮瘤的患者給予根治性切除術(shù)；不能進(jìn)行完全縮瘤的患者給予最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并進(jìn)行腫瘤減滅程度評分。觀察組患者在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的基礎(chǔ)上術(shù)中給予洛鉑腹腔灌注化療，術(shù)中關(guān)腹前采用洛鉑腹腔內(nèi)灌注化療，洛鉑用量為30 mg/m，200 ml/min低流量持續(xù)灌注，灌注時(shí)間60 min后，縫合關(guān)腹。兩組患者均轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，直至患者生命體征恢復(fù)平穩(wěn)。待兩組患者術(shù)后恢復(fù)后，采用紫杉醇150 mg/m+順鉑70 mg/m常規(guī)輔助化療，28天為1個周期，兩組患者均持續(xù)化療6個周期。

1.3 隨訪方法

兩組患者出院后采用電話、門診復(fù)查等方式進(jìn)行為期3年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2019年6月，隨訪期間無失訪。

1.4 觀察指標(biāo)和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①依據(jù)實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）對兩組患者進(jìn)行療效評定：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間＞1個月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小＜50%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），有1個或多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大≥25%。總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②手術(shù)前、手術(shù)1周后，清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心后在-20℃條件下保存，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）比較兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括VEGF、HE4。③隨訪1～3年，比較兩組患者的生存情況。④比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝臟損傷、骨髓抑制、心臟毒性、惡心嘔吐，按嚴(yán)重程度從輕至重分為Ⅰ級（輕度）、Ⅱ級（中度）、Ⅲ級（嚴(yán)重）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為80.43%（37/46），高于對照組的55.88%（19/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=5.612，

P

=0.018）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物的比較

治療前，兩組患者血清VEGF、HE4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。治療后，兩組患者血清VEGF、HE4水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、HE4水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 手術(shù)前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 生存情況的比較

隨訪1年，兩組患者1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；隨訪2、3年，觀察組患者的生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者隨訪 1～ 3年生存情況的比較[ n（%）]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者肝臟損傷、骨髓抑制、心臟毒性及惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

目前，中國卵巢癌發(fā)病率呈上升趨勢，絕大部分患者確診時(shí)已處于晚期，治療效果不佳，預(yù)后較差，臨床多采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，但晚期患者往往存在腹腔積液和腹腔轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的治療效果并不理想。

術(shù)后腹腔灌注化療可進(jìn)行區(qū)域性化療，可有效提高腹腔內(nèi)的化療藥物濃度，在局部組織內(nèi)建立高強(qiáng)度、高濃度的化療環(huán)境，可最大限度地與靶器官接觸產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，且由于血漿蛋白與藥物的結(jié)合減少，可有效降低化療的不良反應(yīng)，局部抗腫瘤效果得以有效提升。既往國內(nèi)進(jìn)行腹腔灌注的藥物多為卡鉑和順鉑，有報(bào)道稱，洛鉑治療胸腔積液和腹腔積液的效果明顯，且洛鉑化療方案治療晚期卵巢癌的不良反應(yīng)較輕。

本研究采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔灌注化療治療ⅢC期上皮性卵巢癌患者，結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率（80.43%）明顯優(yōu)于對照組（55.88%），表明聯(lián)合療法的近期療效優(yōu)于單獨(dú)腫瘤減滅術(shù)，這可能是因?yàn)槁邈K可進(jìn)行區(qū)域性化療，可減少腹腔積液。VEGF是一種由2條24 kD單鏈構(gòu)成的二聚體，可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，提供腫瘤細(xì)胞增殖、分化所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，是臨床評價(jià)腫瘤細(xì)胞增殖、分化的重要指標(biāo)，在腫瘤組織中高表達(dá)。HE4是一種存在于腎小管遠(yuǎn)端、生殖系統(tǒng)上皮的新型腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌組織中高表達(dá)，其表達(dá)水平不受患者月經(jīng)狀態(tài)的影響，有研究表明，HE4診斷卵巢癌的靈敏度達(dá)72.4%。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清VEGF、HE4水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、HE4水平均低于對照組，表明腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔灌注化療可有效清除上皮性卵巢癌患者的腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷，但其具體的作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，隨訪1年，兩組患者的生存率無明顯差異；隨訪2、3年，觀察組患者的生存率均高于對照組，表明聯(lián)合療法效果顯著，可有效提高上皮性卵巢癌患者的2～3年生存率。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異，表明術(shù)中洛鉑腹腔灌注化療未增加患者的不良反應(yīng)。綜上所述，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合洛鉑腹腔灌注化療治療ⅢC期上皮性卵巢癌患者的療效顯著，可提高生存率，且未增加術(shù)中不良反應(yīng)。