術(shù)前CT征象對孤立性肝癌微血管侵犯及術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測分析

2.延安大學(xué)咸陽醫(yī)院CT室(陜西 咸陽 712000)

李彥龍1 張 媛2 王逢茂1,*

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)排名第六，其致死率更是高居第三位[1]。目前，以外科手術(shù)為主的綜合治療是針對肝癌的主要治療方式，尤其是對孤立性肝癌而言，能夠使大多數(shù)患者獲益[2]。然而，由于肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，患者的生活治療及生存時間受到了很大的制約，接受手術(shù)切除的肝癌患者術(shù)后五年復(fù)發(fā)率近70%，即使是肝移植術(shù)患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率也達(dá)到25%[3-4]。近年來，越來越多的研究指出，微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的過程中扮演著重要角色，MVI陽性的肝癌患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率高出MVI陰性者4.4倍之多[3-4]。即使是小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)，MVI陽性的SHCC患者較于MVI陰性患者更差，兩組患者的1、3、5年無瘤生存率分別為92.8%、85.5%、85.5% 和75.9%、55.2%、48.3%[5]。由此可見，微血管侵犯在不同類型肝癌以及肝癌進(jìn)展過程中的不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測肝癌微血管侵犯，能夠有效判斷患者術(shù)后的預(yù)后狀況，并針對性制定相應(yīng)的干預(yù)性治療，對患者術(shù)后生存時間的延長及生活質(zhì)量的改善有著重要的意義。本研究旨在通過探討術(shù)前CT征象與肝癌微血管侵犯及術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)性，為肝癌患者手術(shù)預(yù)后的影像學(xué)預(yù)測提供更多的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入組資料對我院2013年7月至2015年7月之間收治的孤立性肝癌患者進(jìn)行入組分析，并設(shè)定入組標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者術(shù)前均行CT平掃及增強掃描；患者均行根治性切除術(shù)，并獲取到術(shù)后病理標(biāo)本；患者術(shù)前CT掃描與手術(shù)時間不超過2周。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者行腫瘤射頻或手術(shù)切除治療等；患者合并其他惡病質(zhì)；患者影像學(xué)資料或臨床病理資料不齊備或質(zhì)量欠佳。經(jīng)過本研究入組標(biāo)準(zhǔn)，最終收集到孤立性肝癌患者78例，其中MVI陽性24例、陰性54例；年齡24～79歲，平均年齡50歲，其中男，61例、女性17例。

1.2 術(shù)前CT掃描患者術(shù)前掃描行64排螺旋CT掃描，掃描前禁食4～6小時。進(jìn)行連續(xù)薄層掃描，掃描參數(shù)詳見：管電壓120kv，管電流 200mAs，螺距 1，層厚1.25mm。掃描范圍包括整個肝臟。增強掃描使用非離子造影劑(碘海醇，300mg/ml)進(jìn)行肘靜脈高壓團注，注射速率2～33ml/s，注射劑量0.15 ml/kg。造影劑注射后分別于20s、60s、180s完成肝動脈期、肝靜脈期、平衡期三個時相掃描，并獲取相應(yīng)圖像。

1.3 圖像評估與數(shù)據(jù)收集由兩名具備20年以上腹部CT閱片經(jīng)驗的高年資放射科醫(yī)師在未知病理的情況下進(jìn)行“盲法”閱片。閱片過程參照美國肝臟病研究協(xié)會(American Association for the study of liver diseases，AASLD)的診斷指南[6]，并對以下征象進(jìn)行重點觀察：肝硬化背景(無/有)；腫瘤部位(左葉、右葉以及跨葉)；腫瘤直徑(cm)；腫瘤形態(tài)，參考文獻(xiàn)[7-8,10]報道的標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)癌灶形態(tài)，將腫瘤分為類圓形、類圓形伴單結(jié)節(jié)凸出形以及類圓形伴連續(xù)多結(jié)節(jié)形(圖1-3)。腫瘤包膜類型，參考文獻(xiàn)[7-9]報道的標(biāo)準(zhǔn)，將癌灶的包膜類型分為：包膜完整、包膜缺損以及無包膜(圖4-5)；癌周強化，參考文獻(xiàn)[7-8]報道的標(biāo)準(zhǔn)，將癌周強化定義為：動脈期癌周臨近肝實質(zhì)可見強化，而平衡期強化程度減退或消失(圖6-7)。

1.4 病理檢查依據(jù)《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南(2015年版)》對肝癌切除術(shù)獲取的大體標(biāo)本進(jìn)行病理規(guī)范化取材[11]。對病理標(biāo)本進(jìn)行切片顯微鏡觀察時，在鏡下可觀察到癌栓侵犯微小靜脈(如中央靜脈、門靜脈以及包膜靜脈分支等)，在內(nèi)皮血管腔存在襯覆的癌細(xì)胞巢團[12]。

1.5 術(shù)后隨訪患者術(shù)后進(jìn)行門診或電話定期復(fù)查隨訪，術(shù)后半年內(nèi)每2個月隨訪一次；術(shù)后6個月后開始，每3個月隨訪一次；術(shù)后2年后開始，每6個月隨訪一次。定期復(fù)查肝功能、甲胎蛋白(AFP)、影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)即為隨訪終點。以復(fù)發(fā)時間小于24個月認(rèn)為是術(shù)后早期復(fù)發(fā)[13]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。MVI陽性組與陰性組術(shù)前CT征象的單因素分析：計量資料以(mean±SD)表示，組間差異的比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，組間差異的比較采用χ2檢驗。通過Logistic回歸模型分析出術(shù)前CT征象對孤立性肝癌MVI的獨立預(yù)測因素。建立COX分析比例模型，對孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素進(jìn)行單因素和多因素分析。以Kaplan-Meier法計算早期累積復(fù)發(fā)率，并進(jìn)行Log-rank組間比較。以P＜0.05認(rèn)為差異具有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 MVI陽性組與陰性組孤立性肝癌患者術(shù)前CT征象的單因素分析MVI陽性組與陰性組孤立性肝癌患者的單因素分析結(jié)果見表1。兩組患者CT征象中，肝硬化背景、腫瘤部位無統(tǒng)計學(xué)差異(均P＞0.05)；而腫瘤直徑、包膜類型、腫瘤形態(tài)、癌周強化均存在統(tǒng)計學(xué)差異(均P＜0.05)。見表1。

表1 術(shù)前CT與肝癌微血管侵犯的單因素分析

表2 術(shù)前CT預(yù)測肝癌微血管侵犯的多因素分析

表3 術(shù)前CT對肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素和多因素分析

圖1 示癌灶包膜光整，呈類圓形改變；圖2 示癌灶形態(tài)呈單結(jié)節(jié)樣改變(箭頭處)；圖3 示癌灶形態(tài)呈連續(xù)多結(jié)節(jié)樣改變。圖4 示癌灶包膜出現(xiàn)缺損(箭頭處)；圖5 示癌灶無包膜。圖6 示癌灶周圍動脈期可見強化(箭頭處)；圖7 示癌灶周圍靜脈期強化消失(箭頭處)。

圖8 MVI陽性與MVI陰性孤立性肝癌患者術(shù)后2年無瘤生存分析

2.2 MVI陽性組與陰性組孤立性肝癌患者術(shù)前CT征象的多因素分析多因素分析Logistic回歸結(jié)果見表2。結(jié)果顯示：包膜類型(OR＝2.997，P＝0.013)、腫瘤形態(tài)(OR＝4.748，P＝0.001)、癌周強化(OR＝5.797，P＝0.015)是孤立性肝癌微血管侵犯的獨立危險因素。見表2。

2.3 COX風(fēng)險比例模型對孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素和多因素分析COX風(fēng)險比例模型對孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的單因素和多因素分析見表3。COX單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤包膜類型、腫瘤形態(tài)以及MVI與孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)；COX多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤包膜類型(HR＝2.200，P＝0.017)、腫瘤形態(tài)(HR＝1.996，P＝0.025)、MVI(HR＝3.709，P＝0.023)是預(yù)測孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險因素。見表3。

2.4 無瘤生存分析78例孤立性肝癌患者術(shù)后隨訪時間7～62 個月，隨訪時期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)事件18 例，復(fù)發(fā)率為23.1%(18/78)。MVI陽性組術(shù)后2年的無瘤生存率為45.8%，MVI陰性組術(shù)后2年無瘤生存率為90.7%。見圖8。

3 討 論

術(shù)后復(fù)發(fā)一直是制約肝癌患者術(shù)后生存時間和生存治療的重要風(fēng)險因素，且復(fù)發(fā)率多集中在術(shù)后2年[13]，而MVI在這一過程中扮演著重要角色。存在MVI高危性的孤立性肝癌患者，此類患者的手術(shù)方式推薦選擇解剖性肝切除(anatomical resection,AR)[14-15]；手術(shù)切緣應(yīng)該適當(dāng)增寬1cm，或者術(shù)后預(yù)防性行TACE[16-17]，以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。由此可見，MVI的準(zhǔn)確預(yù)測，對肝癌患者手術(shù)方式的選擇及治療方式的調(diào)整有著重要參考依據(jù)。目前，對肝癌MVI的診斷主要依靠穿刺活檢或術(shù)后病理學(xué)檢查，一方面由于穿刺組織的局限性，難以全面反映癌灶的大體病理狀況；另一方面，手術(shù)后取得的病理結(jié)果存在一定的診斷信息遲滯性，難以進(jìn)行預(yù)先的干預(yù)治療或治療方式的調(diào)整；因此，在實際應(yīng)用中存在較大的局限性。由于肝癌MVI與癌灶自身的異質(zhì)性以及惡性程度密切相關(guān)，是故MVI能夠通過影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行反映。近年來的研究表明[7-10]：腫瘤大小、腫瘤形態(tài)、腫瘤包膜以及癌周強化等相關(guān)影像學(xué)征象與肝癌MVI密切關(guān)聯(lián)。然而，影像學(xué)征象與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系尚缺乏直接證據(jù)，類似的研究仍鮮見文獻(xiàn)報道。

本研究單因素結(jié)果顯示，與MVI陰性組比較：MVI陽性組腫瘤直徑更大，無包膜、連續(xù)多結(jié)節(jié)的腫瘤類型占比更多，且多存在癌周強化。Logistic回歸多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤包膜、腫瘤形態(tài)以及癌周強化是孤立性肝癌MVI的獨立預(yù)測因素，這與之前文獻(xiàn)報道的結(jié)論相接近[7-8]。筆者綜合復(fù)習(xí)既往文獻(xiàn)，分析其機制可能是：首先，肝癌的包膜在病理上屬于纖維囊結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)能夠很好地限制腫瘤的侵襲擴散[18]；當(dāng)癌灶包膜缺損乃至無包膜時，往往預(yù)示著肝癌的高度惡性，易侵襲播散到肝組織其他部位，成為下次復(fù)發(fā)的潛在源地。其次，肝癌的形態(tài)學(xué)特點與癌灶的異質(zhì)性密切相關(guān)，當(dāng)腫瘤異質(zhì)性較大時，生長方式為多“生發(fā)點”起源，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為癌灶的結(jié)節(jié)樣生長，此類腫瘤的惡性程度相應(yīng)升高[7-8]。此外，肝癌形態(tài)學(xué)特點與腫瘤的血供情況也是密切相關(guān)的，當(dāng)腫瘤血供較高時，癌細(xì)胞浸潤性高，易表現(xiàn)為多結(jié)節(jié)生長，故存在較大的潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險[19]。“癌周強化”與肝癌MVI密切相關(guān)，這可能與Matsui等[20]提出的動脈代償灌注假說有關(guān)，該學(xué)說認(rèn)為：當(dāng)癌周肝組織出現(xiàn)血管癌栓時，會導(dǎo)致遠(yuǎn)端門脈小分支閉塞，導(dǎo)致了肝動脈代償性灌注異常，故而在CT掃描上表現(xiàn)為肝動脈期癌周異常強化。

在探討術(shù)前CT征象與孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析時，COX風(fēng)險比例模型單因素和多因素分析結(jié)果顯示：腫瘤包膜類型、腫瘤形態(tài)以及MVI與孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)。本研究結(jié)果為孤立性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影像學(xué)預(yù)測提供了直接證據(jù)，當(dāng)癌灶出現(xiàn)MVI，CT征象表現(xiàn)為無包膜或者形態(tài)學(xué)為多結(jié)節(jié)生長時，此時患者出現(xiàn)術(shù)后早期復(fù)發(fā)率將很大提高，存在較大的不良預(yù)后風(fēng)險。

綜上所述，在孤立性肝癌的術(shù)前CT征象中，腫瘤包膜、結(jié)節(jié)類型以及癌周強化是預(yù)測肝癌MVI的獨立危險因素，而腫瘤包膜以及腫瘤結(jié)節(jié)形態(tài)為肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)提供了直接證據(jù)，為肝癌的針對性干預(yù)治療提供了理論基礎(chǔ)。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究納入的病例數(shù)為孤立性肝癌，缺乏對多發(fā)性肝癌以及彌漫性肝癌的入組研究；此外，本研究病例數(shù)較少，且未能進(jìn)行長期時間的隨訪。鑒于此，本研究下一步將擴充病例數(shù)，增加隨訪時間，以期獲取更為豐富的研究成果。