中藥美白活性成分及作用機制研究

楊 鑫，陸禹河，毛銀雪，牛淑睿，董自波,2，秦昆明,2*

（1. 江蘇海洋大學 藥學院，江蘇 連云港 222005；2. 江蘇海洋大學 江蘇省海洋藥用資源開發工程研究中心，江蘇 連云港 222005）

我國是中醫中藥的發源地，中藥材資源豐富，美白方劑歷史悠久。《黃帝內經》、《太平圣惠方》中都記載了一些具有美白作用的方劑，這些中醫典籍為開發具有美白功效的中藥美白產品提供了思路和支持[1]。中藥中含大量具有美白活性的成分，如中藥中黃酮類化合物可作為酪氨酸酶（TYR）的底物類似物與酶結合，產生競爭性抑制作用，從而減緩黑色素形成[2]；中藥多糖在延緩皮膚衰老、美白、曬后修復、祛痘抗炎、促進創傷愈合等方面都具有良好的效果[3]。中藥美白成分具有資源豐富、作用溫和、毒副作用小等優點，同時也存在成分不穩定、療效慢等待解決的問題。目前已有白藜蘆醇、甘草黃酮、黃芩素等成分通過臨床研究并應用于在售日化產品中。

為探尋新型中藥美白產品的發展方向，本文介紹了黑色素的生成過程及抑制黑色素生成的多種途徑，并分類整理了近年報道的40余種具有美白作用的中藥活性成分，討論了不同活性成分的美白機制。本文結合發展現狀，提出并闡述了如何最大程度利用此類成分以達到最佳美白效果，為開發新型安全有效的中藥美白產品提供思路與方向。

1 皮膚美白作用的機制

1.1 黑色素的產生與代謝過程

人體表皮基底層的黑色素細胞是黑色素生成的場所，黑色素生成后從黑色素細胞的樹突尖傳遞至角質層，會隨著角質層細胞的代謝而排出[4]。黑色素細胞的數量、樹突程度、相關酶的活性和黑素小體的轉移均會影響色素沉著[5]。皮膚中黑色素過量生成和堆積會引發黑斑、黃褐斑、雀斑及惡性黑色素瘤等。黑色素分為棕黑色堿性難溶的真黑素和紅黃色堿性易溶的褐黑素[6]。黑色素的生成主要經歷兩個階段，首先，黑色素細胞中的酪氨酸在TYR的催化下羥化為3, 4 -二羥基苯丙氨酸，即多巴，在TYR的氧化作用下形成多巴醌。從多巴醌開始，將通過兩條不同的途徑生成真黑素與褐黑素（見圖1）。酪氨酸氧化是黑色素合成的起始步驟，TYR是黑色素合成中的關鍵限速酶[7]。

圖1 黑色素的形成過程

當半胱氨酸或谷胱甘肽存在時，多巴醌與其反應生成半胱氨酰多巴或谷胱甘肽多巴，進一步氧化聚合生成褐黑素；當二者不存在時，多巴醌自身環化脫羧形成 5, 6-二羥基吲哚（DHI），在TYR作用下生成5, 6-吲哚醌（IQ），或者在酪氨酸酶相關蛋白2（TRP-2）作用下轉化成5, 6-二羥基吲哚-2-羧酸（DHICA），再在酪氨酸酶相關蛋白1（TRP-1）作用下生成吲哚-2-羧酸-5, 6-醌（IQCA），最后再與其他中間產物結合形成真黑素。最后再與褐黑素形成混合黑色素，這一過程便是黑色素的生成過程。

黑色素生成的調控是復雜的，與黑色素細胞中的信號通路調節有關。小眼畸形相關轉錄因子（MITF）是黑色素合成調節網絡的中心樞紐，MITF由許多細胞因子和信號通路組成，這些通路調節黑素母細胞和黑色素細胞的存活、增殖和分化[8]。編碼特定黑素生成酶（包括TYR、TRP-1和TRP-2）的基因也受MITF轉錄因子的調控，而MITF轉錄因子又受許多重要信號通路的調控，包括α-黑素細胞刺激素（α-MSH）/黑皮質素1受體（MC1R）信號通路、環狀單磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/反應元件結合蛋白（CREB）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、干細胞因子（SCF） /c-Kit受體信號通路和分泌型糖蛋白（Wnt）信號通路等。

1.2 皮膚美白作用機制

目前，多數美白成分主要是通過抑制、阻斷或影響黑色素生成或轉移環節而達到相應效果。如通過抑制TYR、多巴色素異構酶等黑色素生成過程關鍵酶的活性來抑制黑色素的生成；通過阻斷黑色素合成過程中的信號傳導通路，抑制與破壞相關蛋白的合成，從而抑制黑色素的生成；還原黑色素生成過程中的中間體，從而阻止黑色素的生成；在轉移過程中抑制黑色素的轉運等。此外，還有一些成分具有光防護效果，可抵御紫外線傷害，減輕皮膚色素沉著，降低由紫外線輻射所誘發的皮膚病幾率。

總之，皮膚美白的作用機制主要是圍繞黑色素的產生、轉移及代謝進行的。美白活性成分通過控制黑色素生成、轉移、代謝過程中的各個環節而達到美白效果。理想美白產品的作用機制往往是通過幾個途徑協同發揮作用，從而達到美白目的，僅靠一種途徑很難得到理想的美白效果。

2 具有美白功效的中藥活性成分

2.1 抑制TYR及相關蛋白活性的成分

TYR是黑色素生成過程中一系列化學反應的限速酶[7]。TYR抑制劑通常是指與TYR的底物或多巴有結構上的相似性，能與酪氨酸或多巴競爭TYR分子上的結合位點，從而對酶活性產生可逆抑制作用的成分。調控黑色素細胞的信號通路受很多細胞因子的影響，如堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、肝細胞生長因子（HGF）、擴散因子（SF）、內皮素1（ET-1）等都能影響體外黑色素細胞的增殖、生長和色素沉著。MITF是多種信號傳導路徑的最終靶向目標，是黑色素生成的主要調節因子[9]，很多美白劑通過抑制MITF的表達，從而抑制相關蛋白的合成，進而抑制TYR的活性。表1中的中藥美白活性成分，主要通過上述途徑抑制黑色素生成。

表1 部分中藥中抑制TYR及相關蛋白活性的成分

2.2 抑制黑色素轉移及加速黑色素分解的中藥成分

黑色素沉積于皮膚表面會引起膚色暗沉或斑點，因此，可通過加速黑色素向角質層方向的轉移，同時促進皮膚角質層的代謝，使角質層細胞間的黏著力降低，促進真皮層內膠原纖維、黏蛋白的增生，加速老化角質細胞的脫落，最終加速黑色素的代謝，從而達到皮膚美白的目的[36]。能從此途徑改善膚色的中藥美白活性成分有以下幾種。

2.2.1 人參皂苷F1 Lee等[37]發現人參皂苷F1抑制了α-MSH誘導的樹突形成，從而抑制了黑素小體向角質形成細胞的轉移。人參皂苷F1破壞了從基底層的黑色素細胞轉移到上層角質形成細胞的過程，表明其具有良好的美白功能。

2.2.2 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）、表兒茶素沒食子酸酯（ECG）、沒食子兒茶素沒食子酸酯（GCG） 結構見圖2。Kim等[38]發現EGCG可減少黑色素瘤細胞中黑色素的分泌和產生。同時，張向娜等[39]也證實了EGCG、ECG、GCG能通過多種途徑抑制黑色素生成，在同等含量條件下，GCG的作用效果最優，ECG的作用效果次之，三者效果均優于熊果苷。

圖2 兒茶素類物質結構

2.2.3 蘆薈素 Ali等[40]發現蘆薈葉提取物及其活性成分蘆薈素可通過刺激α-腎上腺素使黑色素細胞脫色，可用于治療皮膚色素沉著等疾病。

2.3 具有抗氧化及清除自由基作用的成分

日光、電離輻射等外界環境污染物的影響會使機體產生過量的自由基和活性氧（ROS），導致機體不能維持氧化還原的動態平衡，發生氧化應激，引起一系列的皮膚問題。當自由基和ROS作用于皮膚基底層時，會激活黑色素細胞和TYR的表達，促進黑色素的分泌[41]，因此，抗氧化在黑色素抑制中也很重要。黑色素的分泌伴隨著多種氧化反應，氧化反應抑制劑可通過還原黑色素生成過程的各中間體，或與中間體結合，從而阻斷黑色素的生成。此外，使用抗氧化劑也可以中和過量的自由基和ROS，提高機體的抗氧化能力，如維生素C。

蔣俊等[42]綜述了中藥白及的美白功效，白及膠即為白及多糖，具有很好的抗氧化活性，可抑制黑色素生成，并可與其他中藥產生協同作用。Xie等[43]從蒲公英莖葉中提取了綠原酸，具有較強的抗氧化作用，進而產生美白作用。Pundir等[44]研究發現：紅景天提取液具有良好的清除1, 1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基活性和抑制TYR活性，可有效降低小鼠黑色素細胞分泌黑色素的能力，美白效果顯著。Hu等[45]研究證實，靈芝多糖是一種天然抗氧化劑，無毒副作用，可抑制紫外線引起的黑色素的分泌，其機制之一為抑制ROS的產生。

2.4 具有防曬性能的中藥活性成分

皮膚中黑色素的生成是抵御紫外線的主要防御機制，對皮膚具有保護作用。但過度地暴露在紫外線下會加速真皮組織的降解及皮膚的氧化，在表皮形成分布不均勻的色斑，增加患皮膚癌的風險。因此，使用具有光防護效果的防曬產品，降低紫外線對皮膚的傷害，是美白措施之一。中藥中具有防曬作用的成分主要有黃酮類、苯丙素類等成分，其具有明顯的紫外線吸收特性，是天然的防曬劑。

從銀杏中提取的蘆丁和槲皮素屬于黃酮類化合物，能吸收200～400 nm波長的紫外線，與氧化鋅和二氧化鈦協同使用能增大防曬作用[46]。綠原酸屬于苯丙素類化合物，張英等[47]對金銀花中綠原酸的體外防曬作用進行研究，發現綠原酸在280～350 nm內具有良好的紫外吸收性能，且防曬指數（SPF）值與其含量呈正相關。申婧翔等[48]等采用紫外分光光度法測定植物提取物在不同波段的吸光度，比較其防曬效果，結果發現蘆薈提取物防曬效果最優，其次是三七莖葉和制何首烏的提取物。此外，Seok 等[49]發現，黃芩提取物可強烈吸收紫外線輻射，黃芩中的黃芩苷和黃芩素也具有優異的防曬性能。

3 研究思路與方法

3.1 尋找具有美白功能的中藥多組分活性物質

中藥提取物已被廣泛應用于美白化妝品中，然而，單一的美白成分或簡單的粗提物往往出現效果不佳、產品不穩定等問題，甚至出現使用后皮膚過敏等副作用。采用多種美白成分組合配伍，可產生多靶點協同增效作用，是解決單一成分效果不佳的方法之一[50]，因此研發設計新型中藥多組分活性配方尤為重要。鄧金生[51]對28種中藥提取液的美白效果進行評價，結果表明：由甘草、人參、黃芪、芙蓉花、白芍等中藥組成的美白組合物，以及由芙蓉花、桑白皮、葡萄籽、牡丹花、川芎、甘草組成的美白組合物具有最佳的美白效果。通過研究尋找更優的美白活性成分組合，開發多途徑、多靶點復方中藥美白產品，將會大大提高產品的美白效果。

3.2 采用新型制劑技術提高中藥成分美白功能

目前，市面上的美白產品多以乳液、凝膠、膏霜的形式存在，這些劑型的產品雖然能起到促進吸收的作用，但載藥量低、皮膚吸收不佳，很難達到預期的美白效果[52]。而以微乳化技術、脂質體透皮促透技術、高分子微針技術為代表的新型經皮給藥技術可大大提高美白產品的滲透性。Figueroa等[53]研究發現，脂質體是增加中藥中酚類化合物生物利用度和溶解度的有效方法，是保護抗氧化劑成分穩定的最有效解決方案之一[54]；Kaveri 等[55]研制出微乳劑、自微乳等新型給藥系統，解決了中藥中黃酮類成分透皮吸收差、溶解度低等問題；Xing等[56]制備含氨甲環酸的溶解性微針，相比固體微針大大增加了有效成分透皮量。

3.3 在作用機制研究基礎上開發新型美白產品

在闡明中藥美白成分作用機制的基礎上，研究開發具有多重作用機制并發揮協同效應的美白產品，是開發新型美白產品的新思路。采用多種美白成分合理復配來提高美白效果，使最終結果達到“1+1＞2”的目的。例如，設計同時阻止黑色素合成及轉移并具有防曬功能的中藥美白產品：甘草提取物中的甘草總黃酮、甘草苷，不僅能抑制TYR活性，同時還具有一定的抗氧化作用[5,17]；茶葉提取物中的茶黃素、EGCG，能抑制黑色素轉移至角質形成細胞，阻止黑色素的轉移[38]。黃芩提取物中的黃芩苷和黃芩素可強烈吸收紫外輻射，具有優異的防曬性能[49]。總之，新型中藥美白產品不僅要根據黑色素的形成機制來確定原料的復配思路，還要考慮原料復配原則中的配伍理論，同時還應考慮每個組分之間的協同與拮抗效應。

4 總結與展望

本文介紹了美白機制的多種途徑及各類中藥美白成分的研究現狀，并提出新的研究方法與思路。在未來的研究中，應不斷研究開發新的中藥美白活性成分，采用新型透皮吸收制劑技術，開發多途徑、多靶點、多組分新型中藥美白產品。