彩色多普勒超聲對乳腺癌微鈣化的診斷價(jià)值及微鈣化與預(yù)后的關(guān)系*

韓敏，路紅，馬文娟，張宇，張淑蘋

[天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院（國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心）乳腺影像診斷科，天津 300060]

乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤。近年來，乳腺癌發(fā)病率在我國呈逐年上升的趨勢，已成為威脅女性身心健康最主要的惡性腫瘤[1]，盡早預(yù)防、診斷及治療是避免癌細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵。乳腺微鈣化通常指直徑＜1 mm 的強(qiáng)回聲點(diǎn)，微鈣化是診斷乳腺癌的關(guān)鍵影像依據(jù)之一。有研究發(fā)現(xiàn)，60%～80%乳腺癌病灶內(nèi)存在微鈣化[2-3]。有研究認(rèn)為，乳腺癌部分癌細(xì)胞發(fā)生間質(zhì)樣變后分泌的骨相關(guān)蛋白、羥磷灰石及鈣鹽等物質(zhì)參與微鈣化的形成，同時影響乳腺癌的生長和浸潤，在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中發(fā)揮重要作用，因此通過影像學(xué)方式診斷乳腺微鈣化情況有利于評估患者預(yù)后[4-5]。

彩色多普勒超聲檢查可較清晰地顯示乳腺腫塊病灶的大小、位置及邊界，因其操作簡單、無輻射、檢查費(fèi)用較少，以及對結(jié)締組織的分辨能力較強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，已在臨床中廣泛應(yīng)用[6]。本研究對420 例乳腺癌手術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討彩色多普勒超聲對乳腺癌微鈣化的診斷效能，并進(jìn)一步分析乳腺微鈣化與患者預(yù)后的關(guān)系，以期為乳腺癌的臨床診斷及預(yù)后評估提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年6月—2018年6月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌患者420 例臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查結(jié)果為乳腺癌；②女性，年齡≥18 歲；③術(shù)前行彩色多普勒超聲檢查；④術(shù)前未接受放療、化療、免疫療法等；⑤術(shù)后行免疫組織化學(xué)檢查，確定分子分型；⑥隨訪時間≥3年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期、妊娠期女性；②合并其他惡性腫瘤患者；③合并嚴(yán)重精神類疾病患者；④彩色多普勒超聲圖片質(zhì)量不佳；⑤預(yù)計(jì)生存期＜3 個月。

1.2 彩色多普勒超聲檢查及其診斷效能評估

患者取平臥位，降低乳腺厚度至最低。采用全數(shù)字化彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE 公司，型號：LOGIQ E9，探頭中心頻率10～15 MHz），探查乳腺病變內(nèi)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲的分布，以及點(diǎn)狀強(qiáng)回聲所在的腫塊邊緣，形態(tài)及其周圍組織表現(xiàn)、血供情況、內(nèi)部及后方回聲。超聲結(jié)果由2 位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師共同判定，以一致結(jié)論為最終結(jié)論。以術(shù)后病理檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，評估彩色多普勒超聲對乳腺癌微鈣化的診斷效能。

1.3 預(yù)后評估

根據(jù)患者隨訪期間是否出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡情況，將420 例患者分為預(yù)后良好組（346 例）和預(yù)后不良組（74 例），其中局部、區(qū)域復(fù)發(fā)指臨床、影像學(xué)及組織學(xué)提示患者患側(cè)乳腺或區(qū)域出現(xiàn)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指影像學(xué)檢查顯示遠(yuǎn)處有轉(zhuǎn)移灶。全部患者隨訪時間≥3年，隨訪日期截至2021年6月30日。

1.4 資料收集

本研究納入實(shí)際有效對象420 例，均為女性。年齡22～75 歲，平均（51.74±16.28）歲；腫瘤直徑1～7 cm，平均（4.31±2.55）cm；包括浸潤性導(dǎo)管癌294 例，浸潤性小葉癌89 例，髓樣癌19 例，導(dǎo)管內(nèi)癌18 例；絕經(jīng)前患者193 例，絕經(jīng)后227 例；TNM分期Ⅰ期105例，Ⅱ期178例，Ⅲ期97例，Ⅳ期40 例；病變位于左側(cè)乳腺188 例，右側(cè)乳腺232 例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性224例，陰性196例；術(shù)后放療219例，術(shù)后化療215 例。數(shù)據(jù)整理前，隨機(jī)抽取21例（5%）乳腺癌患者進(jìn)行電話回訪，核對患者信息，經(jīng)計(jì)算信息符合率高達(dá)99%，α檢驗(yàn)可信度為93%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用EpiData 3.1 和SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；采用多因素逐步非條件Logistic 回歸分析乳腺癌患者預(yù)后不良的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 彩色多普勒超聲診斷微鈣化的影像學(xué)特點(diǎn)及診斷效能

超聲微鈣化影像學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為腫塊內(nèi)部及其周邊存在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，以及乳腺腺體內(nèi)可見沿導(dǎo)管走形方向分布的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲；伴鈣化的腫塊表現(xiàn)為邊緣不光整，形態(tài)不規(guī)則，邊緣毛刺，部分縱橫比＞1。

術(shù)后病理診斷檢出的318 例微鈣化患者中，超聲診斷236 例微鈣化，82 例無鈣化；術(shù)后病理診斷檢出的102 例無鈣化患者中，超聲診斷64 例無鈣化，38 例微鈣化。超聲診斷乳腺癌微鈣化的準(zhǔn)確率為71.4%（95% CI：0.672，0.845），敏感性為74.2%（95% CI：0.703，0.871），特異性為62.8%（95% CI：0.575，0.726），陽性預(yù)測值為86.1%（95% CI：0.744，0.943），陰性預(yù)測值為43.8%（95%CI：0.363，0.579）。

2.2 微鈣化的影像學(xué)特點(diǎn)不同患者的預(yù)后比較

根據(jù)微鈣化影像學(xué)特點(diǎn)不同，將彩色多普勒超聲診斷與術(shù)后病理診斷結(jié)果一致的236 例微鈣化患者分為兩類：①腺體內(nèi)沿導(dǎo)管走形方向分布的強(qiáng)回聲光點(diǎn)。這類鈣化提示導(dǎo)管內(nèi)癌或原位癌的可能。該類患者共81 例，術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)1 例、轉(zhuǎn)移2 例，死亡0 例，預(yù)后較好。②乳腺腫塊內(nèi)分布的呈簇壯的強(qiáng)回聲光點(diǎn)。主要表現(xiàn)為簇狀分布，這類病變的腫塊表現(xiàn)為邊緣不光整，形態(tài)不規(guī)則，回聲不均勻，部分后方回聲衰減。該類患者共155 例，術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)18 例、轉(zhuǎn)移22 例，死亡4 例，預(yù)后相對較差。

2.3 乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后不良的單因素分析

兩組患者的年齡、家族史、絕經(jīng)情況、病變位置比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的腫瘤直徑、病理類型、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、有無術(shù)后放療、有無術(shù)后化療、有無微鈣化情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)意義（P＜0.05），預(yù)后不良組腫瘤直徑≥2 cm、病理類型為浸潤性癌、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、微鈣化患者比例高于預(yù)后良好組，TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ期、術(shù)后放療、術(shù)后化療患者比例低于預(yù)后良好組。見表1。

表1 乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后不良的單因素分析 例（%）

2.4 乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

建立非條件Logistic 回歸模型，以患者預(yù)后情況為應(yīng)變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（腫瘤直徑、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、術(shù)后放療、術(shù)后化療、微鈣化）為自變量，各變量賦值情況見表2?；貧w過程采用逐步后退法，α入=0.05，α出=0.10，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：腫瘤直徑≥2 cm [=2.401（95% CI：1.105，5.216）]、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[=2.583（95% CI：1.494，4.466）]、微鈣化[=5.376（95% CI：2.105，13.729）]是乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；TNM 分期為Ⅰ、Ⅱ期[=0.269（95% CI：0.160，0.452）]、術(shù)后放療[=0.345（95% CI：0.202，0.590）]、術(shù)后化療[=0.310（95% CI：0.179，0.537）]是乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后不良的保護(hù)因素（P＜0.05）。見表3。

表2 賦值表

表3 乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后不良的多因素Logistics回歸分析參數(shù)

3 討論

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，近年來全球發(fā)病率持續(xù)上升，有研究數(shù)據(jù)顯示2018年全球范圍內(nèi)檢測出約210 萬例乳腺癌患者，其中近63 萬患者死亡，是女性死亡率最高的癌癥[7]。作為異質(zhì)性特征較強(qiáng)的腫瘤，早期、準(zhǔn)確地識別乳腺癌的不良預(yù)后因素有利于臨床上為患者制定最佳的治療方案，控制腫瘤進(jìn)展，改善預(yù)后。有研究表明，正常乳腺腺體細(xì)胞中出現(xiàn)微鈣化病灶是乳腺癌的潛在危險(xiǎn)因素，乳腺癌細(xì)胞可因組織壞死或病變組織鈣質(zhì)沉淀而出現(xiàn)鈣化，約50%隱性乳腺癌只能通過微鈣化作出醫(yī)學(xué)診斷[8-9]。因此，微鈣化在乳腺癌的診斷中具有重要意義，可作為早期乳腺癌發(fā)病的可靠生物學(xué)標(biāo)志。

彩色多普勒超聲主要利用不同組織界面的聲阻抗偏差特點(diǎn)來分辨組織，超聲檢查不僅可清晰觀察到乳腺內(nèi)部細(xì)微結(jié)構(gòu)，從而了解病灶部位的內(nèi)部回聲、邊界特征及與周圍的血流關(guān)系，而且能掌控病灶部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[10-11]。超聲檢查具有探頭體積小、穿透力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，可以對位于乳腺腺體邊緣的微鈣化病灶進(jìn)行多方位、多角度的掃查；超聲引導(dǎo)下活檢還可以對微鈣化區(qū)域進(jìn)行實(shí)時顯像，隨著高頻線陣探頭技術(shù)及超聲輔助診斷系統(tǒng)的不斷完善，超聲檢查在乳腺癌微鈣化篩查與診斷中的應(yīng)用更加廣泛[12-13]。本研究中，腫塊內(nèi)部及其周邊存在點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，以及乳腺腺體內(nèi)可見沿導(dǎo)管走形方向分布的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，伴鈣化的腫塊表現(xiàn)為邊緣不光整，形態(tài)不規(guī)則，邊緣毛刺，部分縱橫比＞1，其中部分微鈣化患者腺體內(nèi)沿導(dǎo)管走形方向分布的強(qiáng)回聲光點(diǎn)，該類鈣化提示可能有導(dǎo)管內(nèi)癌或原位癌的，患者預(yù)后較好。超聲診斷乳腺癌微鈣化的準(zhǔn)確率為71.43%、敏感性為74.21%、特異性為62.75%，陽性預(yù)測值為86.13%、陰性預(yù)測值為43.84%，提示彩色多普勒超聲對乳腺癌微鈣化具有一定診斷價(jià)值。

本研究采用單因素分析和多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)除腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、術(shù)后放化療等已知因素外，存在微鈣化是乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。胡仰玲等[14]以631 例乳腺癌患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)更容易出現(xiàn)鈣化征象的Luminal B 型和Her-2 過表達(dá)型患者預(yù)后較差。楊亞芳等[15]發(fā)現(xiàn)，微鈣化的分布是影響乳腺病理結(jié)果的重要因素。分析其作用機(jī)制可能為乳腺微鈣化是乳腺組織發(fā)生退化，乳汁堆積與導(dǎo)管內(nèi)發(fā)生鈣化，與腫瘤細(xì)胞和生長活躍的乳腺細(xì)胞主動分泌過程有關(guān)，這種微鈣化部分癌細(xì)胞在特定的情況下發(fā)生間質(zhì)化，獲得成骨功能，并可通過分泌成骨相關(guān)蛋白等成骨因子參與骨化；另一方面，成骨相關(guān)蛋白被證明參與腫瘤發(fā)生相關(guān)的多條信號通路，其高表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)關(guān)系密切[16-18]；此外，另有研究指出乳腺微鈣化形態(tài)（非沙礫樣鈣化）與Her-2 過表達(dá)相關(guān)[16,19]。乳腺微鈣化提示乳腺癌的惡性程度較高，預(yù)后較差。

彩色多普勒超聲對乳腺癌微鈣化具有一定診斷價(jià)值。乳腺癌手術(shù)患者預(yù)后受多種因素影響，其中微鈣化是患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。