原發(fā)性膽汁性膽管炎合并轉(zhuǎn)氨酶升高的思考

胡明禮， 王綺夏， 馬 雄

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化疾病研究所， 上海 200001

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)曾稱作原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，主要病理表現(xiàn)為累及肝內(nèi)小葉間膽管和間隔膽管的非化膿性破壞性膽管炎。PBC多發(fā)于中老年女性，以乏力和瘙癢為主要臨床表現(xiàn)，伴有ALP及GGT顯著升高[1-2]。血清抗線粒體抗體(AMA)/AMA-M2亞型陽性對PBC的診斷具有重要價(jià)值。PBC在我國并非罕見，2010年我國PBC流行病學(xué)數(shù)據(jù)[3]顯示，其患病率為49.2/10萬。然而，我國PBC規(guī)范化診療水平仍有待進(jìn)一步提升。PBC發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為可能是由遺傳因素與環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致異常自身免疫反應(yīng)所致[4]。轉(zhuǎn)氨酶升高在PBC患者中較為常見，但其在PBC診療中的臨床意義值得進(jìn)一步思考。

1 初診時(shí)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高應(yīng)注意排除其他合并疾病

PBC患者的血清ALT和AST水平通常正常或呈輕至中度升高，一般不超過5倍正常值上限(ULN)[3]。如果轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，可能提示合并其他肝臟疾病，需進(jìn)一步鑒別診斷。首先應(yīng)對病史進(jìn)行重新評估，注意近期藥物使用以確認(rèn)是否存在藥物性肝損傷，尤其是傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品及膳食補(bǔ)充劑，常見者包括：何首烏、土三七，以及某些用于治療關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病等的復(fù)方制劑[5]。既往飲酒史的詢問有助于確認(rèn)是否合并有酒精性肝炎，對有超過5年長期飲酒史以及2周內(nèi)有大量飲酒史的患者應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行酒精使用的評估。我國病毒性肝炎的流行率雖已顯著下降，但仍有約7000萬例慢性HBV感染者和約1000萬例慢性HCV感染者[6]。因此，有必要對PBC合并轉(zhuǎn)氨酶升高的患者進(jìn)行相關(guān)病史及病毒學(xué)篩查以排查是否存在合并病毒性肝炎的可能性。此外，當(dāng)懷疑患者合并有自身免疫性肝炎(AIH)或非酒精性脂肪性肝病時(shí)，必要時(shí)可考慮進(jìn)行肝穿刺組織病理學(xué)檢查以明確診斷。除上述肝臟疾病外，還應(yīng)注意排除轉(zhuǎn)氨酶一過性升高以及合并其他臟器疾病，如骨骼肌、心肌等臟器疾病所導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高。

2 轉(zhuǎn)氨酶升高可能提示PBC患者肝臟組織學(xué)情況

經(jīng)典的PBC組織病理學(xué)變化可分為四期，其中在Ⅱ期(匯管區(qū)周圍炎期)可見患者肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受累，出現(xiàn)兩種不同類型的界面炎。一種是淋巴細(xì)胞性碎屑樣壞死，肝細(xì)胞凋亡或壞死與肝實(shí)質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤有關(guān)，這與AIH中的病變相類似。另一種是膽汁性碎屑樣壞死，伴有明顯的膽管反應(yīng)、水腫、中性粒細(xì)胞浸潤、膽管周圍纖維化及肝細(xì)胞壞死，與膽汁淤積相關(guān)[3]。研究[7]指出，升高的AST尤其是合并IgG水平升高時(shí)，能提示肝小葉炎癥和碎屑樣壞死的炎癥程度。但在PBC患者中，升高的轉(zhuǎn)氨酶也可能是由于膽汁淤積引起炎性介質(zhì)表達(dá)和分泌增多從而導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡或壞死所致[2，8]。一項(xiàng)納入77例非肝硬化階段PBC患者的研究[9]發(fā)現(xiàn)，在接受熊去氧膽酸(UDCA)或UDCA聯(lián)合布地奈德治療3年后，纖維化等級(jí)為Ⅱ～Ⅲ期的患者，其血清ALT及AST水平均顯著高于纖維化等級(jí)為Ⅰ期的患者。此外，有研究[2]發(fā)現(xiàn)AAR (AST/ALT比值) >1可能提示存在肝纖維化進(jìn)展。

3 治療過程中轉(zhuǎn)氨酶升高可能提示UDCA應(yīng)答不佳

國內(nèi)外多項(xiàng)指南[1-2,10]均推薦對接受UDCA治療滿1年的PBC患者，需應(yīng)用生化應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)評估UDCA療效，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)對UDCA應(yīng)答不佳者并給予二線治療從而改善預(yù)后。目前認(rèn)為，ALP及TBil是評估UDCA應(yīng)答最重要的兩項(xiàng)指標(biāo)[11]。我國2015年共識(shí)[10]推薦，對疾病早期PBC患者(病理分期 Ⅰ～Ⅱ 期)使用巴黎 Ⅱ 標(biāo)準(zhǔn)評估生化應(yīng)答：UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5×ULN, TBil正常；對中晚期患者(病理分期Ⅲ～Ⅳ期)使用巴黎 Ⅰ 標(biāo)準(zhǔn)評估生化應(yīng)答：UDCA 治療1年后，ALP≤3×ULN，AST≤2×ULN，膽紅素≤1 mg/dL。在這兩個(gè)模型中，治療1年后升高的AST水平與UDCA應(yīng)答不佳及不良結(jié)局均相關(guān)。在另一項(xiàng)評估治療1年UDCA應(yīng)答情況的連續(xù)評分系統(tǒng)UK-PBC模型中，治療1年后的ALT或AST水平，與治療1年后的ALP、膽紅素水平及基線狀態(tài)的白蛋白和血小板一起被納入評分模型并被認(rèn)為是不良結(jié)局事件的獨(dú)立預(yù)測因子[12]。相較于單純PBC患者，合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的PBC患者在治療后呈現(xiàn)更高的ALT、GGT水平以及AST與PLT比值指數(shù)(APRI)[13]，提示合并免疫疾病可能影響PBC患者對UDCA的應(yīng)答。

4 治療過程中轉(zhuǎn)氨酶升高還可能與部分二線藥物使用有關(guān)

對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者目前尚無統(tǒng)一治療方案。近年來發(fā)現(xiàn)貝特類降脂藥(如非諾貝特、苯扎貝特)對UDCA治療應(yīng)答不完全的PBC患者有較好療效。一項(xiàng)于2018年發(fā)表在新英格蘭雜志的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[14]發(fā)現(xiàn)苯扎貝特的聯(lián)合使用可改善UDCA應(yīng)答不佳PBC患者的生化指標(biāo)。日本學(xué)者對3908例PBC患者的回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特與UDCA的聯(lián)合使用可改善患者的長期預(yù)后。然而，貝特類藥物在使用時(shí)需警惕其所導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶及肌酐升高等不良反應(yīng)。近期的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[16]提示，相較于使用苯扎貝特的PBC患者，使用非諾貝特者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高更多見。此外，對于伴有瘙癢癥狀者，如消膽胺不耐受或療效不佳，利福平可作為二線用藥使用。但利福平用于治療PBC患者有過誘發(fā)重癥肝炎的報(bào)道[17]，因此利福平在PBC患者的使用需在嚴(yán)密監(jiān)測肝功能下進(jìn)行。

5 轉(zhuǎn)氨酶升高在PBC-AIH重疊綜合征患者中的臨床意義

在PBC患者中可有2%～20%的患者同時(shí)呈現(xiàn)AIH的典型特征，這類患者被稱為PBC-AIH重疊綜合征[10]。當(dāng)PBC患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，尤其伴有血清IgG水平上升時(shí)，或者經(jīng)6～12個(gè)月UDCA治療仍療效不佳者，都應(yīng)考慮是否合并有AIH的可能性。值得注意的是，有文獻(xiàn)[18]報(bào)道在PBC治療過程中，典型的PBC患者可轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫偷腁IH患者。目前，使用最多的PBC-AIH重疊綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)為巴黎標(biāo)準(zhǔn)，如AIH和PBC三項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各二項(xiàng)同時(shí)或者相繼出現(xiàn)，即可作出診斷。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)血清 ALT>5×ULN；(2)血清IgG>2×ULN 或者血清SMA陽性；(3) 肝臟組織病理學(xué)提示中-重度界面性肝炎。PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1) 血清 ALP>2×ULN或者血清GGT>5×ULN；(2) 血清AMA/AMA-M2陽性；(3) 肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷[19]。此外，筆者團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)血清IgG≥1.3×ULN診斷對激素應(yīng)答良好的PBC患者(即可能為PBC-AIH 重疊綜合征) 的敏感度和特異度分別為60%和97%，且73%和88%對激素應(yīng)答較好的PBC患者可分別滿足巴黎標(biāo)準(zhǔn)和AIH簡化評分系統(tǒng)的“確診”標(biāo)準(zhǔn)(≥7分)[20]。

PBC-AIH重疊綜合征目前尚無統(tǒng)一的治療方案。盡管轉(zhuǎn)氨酶和IgG對確診PBC-AIH有重要價(jià)值，但個(gè)體化用藥方案，主要依據(jù)組織學(xué)病變類型和程度來制訂。已有證據(jù)表明，對符合巴黎標(biāo)準(zhǔn)的PBC-AIH重疊患者，加用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑能取得較好的短期或中期療效[21]，但對何時(shí)加用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑仍存有爭議。存在中重度界面炎者，可加用；而對于輕度界面炎者，可暫緩，但應(yīng)密切隨訪肝功能及血清免疫球蛋白水平。

6 小結(jié)

PBC作為一個(gè)主要累及肝內(nèi)小膽管上皮細(xì)胞的膽汁淤積性疾病，作為肝細(xì)胞損傷標(biāo)志物的ALT及AST對PBC的診療評估仍然具有重要臨床價(jià)值。本文對升高的轉(zhuǎn)氨酶對其他合并疾病的鑒別、組織學(xué)特征的提示、UDCA應(yīng)答以及長期預(yù)后的預(yù)測以及對PBC-AIH重疊綜合征患者的診斷及監(jiān)測作了簡要綜述。但轉(zhuǎn)氨酶在PBC患者中的應(yīng)用價(jià)值，尤其是對于PBC-AIH重疊綜合征患者，能否根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶、IgG及其他臨床生化指標(biāo)來建立確定診斷，肝活檢指征及加用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑的適用標(biāo)準(zhǔn)，仍有待進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：胡明禮負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，分析資料，撰寫文稿；馬雄、王綺夏負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最后定稿。