代謝相關脂肪性肝病的內科治療進展

劉素彤， 蘇凱奇， 趙晨露， 張麗慧,2， 趙文霞,2

1 河南中醫藥大學 第一臨床醫學院， 鄭州 450046； 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 脾胃肝膽科， 鄭州 450000

代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)的患病率呈逐年上升的趨勢[1]。中樞性肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和血脂異常等代謝合并癥被認為是與MAFLD關系最為密切的危險因素，心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是MAFLD患者的主要死亡原因[2]。MAFLD的主要治療目標為肝臟疾病及其相關代謝合并癥，次要目標則是減少肝臟脂質沉積，避免因“附加打擊”導致的肝臟炎癥和慢加急性肝衰竭，而對于肝炎和肝纖維化患者還需阻止肝病進展，以減少肝硬化、肝癌及其并發癥的發生[3]。MAFLD的管理和治療涉及肝病、營養、心理咨詢、運動等多學科的協作，其治療原則包括生活方式改變及針對不同病理特征的個體化藥物治療等[4]。筆者現將MAFLD的治療研究進展進行如下概述。

1 生活方式改變

截止目前，所有指南均強調生活方式的改變是MAFLD管理的第一步[5]，包括飲食管理、運動、生物鐘調整、心理干預等，其目的均以減輕和控制體質量為第一要素[6]。有研究表明，1年內體質量減輕5%能減緩肝臟脂肪變性，減輕7%可改善肝臟炎癥[7]，減輕10%能夠逆轉肝纖維化[8]。同時，對于體型偏瘦的MAFLD患者(約占MAFLD的7%[9])，因較強的遺傳易感性或體內脂肪分布不均等原因，同樣也需要減少體內脂肪含量[10]。建議減重總量至少為體質量的10%，并將節奏掌握在0.5～1 kg/周。從長遠來看，改變生活方式的可持續性至關重要，應循序漸進，結合自身特點定制靈活計劃[11]。

1.1 飲食管理 飲食管理的基礎是限制熱量的攝入。有研究[12]發現，低熱量飲食能夠減輕肝臟脂質沉積，同時降低CVD的發生率。歐美國家推薦的地中海飲食、生酮飲食等，不僅可以減輕體質量，并對MAFLD、T2DM、血脂異常有較大益處[13]。

患者可以根據自身飲食習慣制定減重計劃，我國指南建議每日減少2092～4184 kJ(500～1000 kcal)熱量，膳食結構以50%～60%的碳水化合物、20%～25%的脂質為主，限制含糖飲料、糕點和深加工精致食品的攝入，增加全谷類食物、ω-3脂肪酸以及膳食纖維攝入，并嚴格控制晚餐的熱量和晚餐后進食行為[14]。在T2DM患者中，需要根據血糖指數來平衡脂質和碳水化合物，同時根據患者的基礎代謝率進行調整[15]。

此外，MAFLD患者需要戒酒。即使少量酒精的攝入也可以促進MAFLD患者肝纖維化進展，過量飲酒能夠觸發“二次打擊”，導致單純性脂肪肝出現炎癥，而慢性肝炎患者偶爾醉酒甚至會誘發慢加急性肝衰竭。研究[16-17]證明，喝茶、飲用無糖咖啡都可以起到減輕體質量和肝臟脂肪堆積的作用。

1.2 運動干預 運動可以有效減輕肝脂肪堆積，提高胰島素敏感性并改善CVD[18]。一項系統評價結果[19]顯示，僅運動干預就足以改善30%的脂肪變性，而運動與飲食相結合可改善49%的脂肪變性，并提高胰島素敏感性。國內外大多數指南將有氧訓練和阻力訓練作為MAFLD的推薦干預方式，并建議每周進行150～200 min。例如：對于MAFLD患者，國內指南建議中等量有氧運動30 min，每周進行4次，或8～10組阻抗訓練，每周2～3次。其中抗阻力訓練對操作者心肺功能要求較低，當MAFLD患者有其他合并癥時也可進行[20]。對于已達到短期目標的患者，應該實施長期(≥1年)體質量逐漸下降和維持計劃。建議患者每月隨訪1次，鼓勵持續監測，控制膳食熱量，參加高水平的體力活動(200～300 min/周)[14]。

1.3 生物鐘調整 肝臟的代謝和解毒功能均受生物鐘影響，生物鐘的紊亂使代謝功能發生障礙[21]。例如：睡眠質量差、睡眠時間不足、輪班工作/社交時差，深夜進食、阻塞性睡眠呼吸暫停等[22]。阻塞性睡眠呼吸暫停可導致慢性間歇性低氧和睡眠破碎，使脂質過氧化失控、缺氧，誘發全身炎癥[23]。因此，改變生活方式應包括避免夜間進食、保證7～8 h/晚的最佳睡眠時間、避免社交時差，避免夜班工作，積極治療其他原發疾病導致的阻塞性睡眠呼吸暫停，或使用呼吸機輔助睡眠，以提高睡眠質量，調整生物鐘。

1.4 心理干預 不良人際關系、生活壓力、低社會經濟地位等因素常導致機體處于慢性心理應激狀態，引起攝食習慣及飲食嗜好改變，增加對高熱量“安慰性食物”的渴望，使體質量增加、脂肪儲積增多，以適應機體對于高血糖水平的需要[24]。此外，緊張刺激或焦慮情緒能夠激活交感神經系統以及下丘腦-垂體-腎上腺軸,造成糖脂代謝紊亂、免疫調控失衡，引起肝細胞內脂肪聚積，并誘導肝臟持續的炎癥反應，從而造成肝損傷[25]。因此，進行心理干預并糾正不良行為有助于患者建立并維持良好的生活方式，從而促進脂肪肝和并存疾病的康復。

2 藥物治療

MAFLD是一種緩慢的進行性疾病，由于難以確定最佳治療終點，因此其研究難度較大。歐美共識推薦MAFLD伴有代謝紊亂和/或嚴重纖維化(F2期纖維化)的患者給予藥物治療[5]。國內指南推薦有合并T2DM、高血壓、高脂血癥等給予相應的胰島素增敏劑、降壓類、減肥降脂類藥物，出現肝損傷、進行性肝纖維化的患者可選用保肝、抗炎等藥物[26]。也可以在MAFLD的不同階段選擇性使用中藥。

2.1 胰島素增敏劑

2.1.1 二甲雙胍 兩項系統評價[27-28]表明二甲雙胍僅可改善胰島素抵抗，不能改善肝臟組織學；另有研究[29]顯示，二甲雙胍可減輕非酒精性脂肪性肝病患者體質量并控制血糖，但在脂肪變性、纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)活性評分方面，與安慰劑無差異，并未對肝臟疾病產生實質性影響。因此，盡管有數據表明二甲雙胍可改善患癌(包括肝癌)風險，但將其作為治療MAFLD的首選藥物還有待證實。

2.1.2 吡格列酮 吡格列酮已被證實對合并或不合并T2DM的MAFLD患者有效。在對55例經活檢證實的MAFLD和糖代謝異常/T2DM患者的研究[30]中，每天服用45 mg吡格列酮可改善胰島素敏感性、轉氨酶水平、組織學脂肪變性和炎癥，并有改善纖維化的趨勢。另一項研究[31]中，同時服用吡格列酮45 mg/d和低熱量飲食，結果58%的組織學參數和纖維化得到改善，而安慰劑組則為21%。吡格列酮治療非糖尿病性MAFLD的療效得到證實[32]。研究[33]提示，吡格列酮組患者中有34%表現出組織學改善，而安慰劑組為19%。然而，吡格列酮治療的主要缺點是可能導致體質量增加，其原因可能與甘油三酸酯合成增加和/或脂肪胰島素敏感性改善有關，這限制了吡格列酮在常規實踐中的臨床應用。

2.1.3 利拉魯肽 利拉魯肽可增加胰島素敏感性、 過氧化物酶體增殖劑激活受體γ轉錄，降低葡萄糖輸出并減少肝脂肪變性，增加脂肪酸的氧化，延遲胃排空，并抑制食欲[34]。一項Ⅱ期臨床試驗表明[35]，利拉魯肽對脂肪變性的改善率為83%(安慰劑45%)，肝纖維化進展概率為9%(安慰劑36%)，患者體質量減輕幅度為5.5 kg(安慰劑0.6 kg)。其有望成為MAFLD的候選治療藥物，然而有效性和安全性仍需進一步被證實。

2.2 維生素E 氧化應激被認為是MAFLD患者肝細胞損傷和疾病進展的關鍵機制。維生素E作為一種抗氧化劑，已被多數研究者列為MAFLD的治療方法之一[36]。研究認為維生素E可改善肝臟脂肪變性、炎癥，以及改善部分非糖尿病患者肝細胞膨脹，促進脂肪性肝炎的消退，對肝纖維化沒有影響。維生素E的長期安全性也是討論的熱點。既往一項薈萃分析[37]表明，每天>800 IU的維生素E攝入會增加全因死亡率。然而另一項薈萃分析結果[38]反對這一觀點。對此，有學者認為第一項研究選擇性排除了部分死亡率低的研究，而未考慮同時給予維生素A和其他藥物以及吸煙等常見因素的影響，因此其結果存在偏倚。2011年發布的一項大型隨機對照試驗[39]結果表明，400 IU/d的維生素E攝入可能增加前列腺癌風險。因此指南推薦，經活檢證實的MALFD無糖尿病患者可以考慮使用維生素E。在沒有進一步數據支持其有效性和安全性之前，不建議在糖尿病患者、無肝活檢及肝硬化的MAFLD患者中使用。

2.3 減肥降脂藥 奧利司他是一種脂蛋白的飽和衍生物，可以通過抑制腸和胰脂肪酶，防止甘油三酯的吸收，從而減輕體質量。研究[40]表明，奧利司他能夠降低MAFLD患者血清ALT，改善脂肪變性。另有研究[41]進行分層分析發現，體質量減輕5%后患者脂肪變性得到改善，體質量減輕9%后肝臟炎癥得到改善，認為肝臟組織學的改善是由于體質量減輕而非奧利司他本身引起。最近的一項薈萃分析[42]表明奧利司他可以改善BMI、胰島素抵抗，但不能改善肝纖維化。這些結果表明奧利司他可以改善肝脂肪變性和肝臟炎癥，但僅在體質量明顯減輕的人群中較為明顯。

MAFLD增加心血管疾病的風險，因此他汀類藥物的使用非常重要[43]。在動物模型中，他汀類藥物對纖維化和血管生成有明顯作用，尤其對NAFLD模型中的胰島素抵抗、內皮功能和門靜脈壓力產生影響[44]。這些發現為他汀類藥物作為MAFLD的輔助治療提供了依據。既往普遍認為，他汀類藥物在轉氨酶升高的MAFLD患者中具有潛在的肝毒性作用，然而MAFLD患者使用他汀類藥物并未增加肝損傷的風險[45]。盡管尚無證據支持其可作為MAFLD的推薦藥物，但對血脂異常的MAFLD患者提倡使用他汀類藥物和/或其他降脂藥物來積極改變血脂異常。

2.4 保肝降酶藥 保肝降酶藥物作為輔助治療，推薦用于以下類型的MAFLD患者[46]：(1)肝活檢確診的NASH；(2)臨床特征、實驗室及影像學檢查提示存在NASH或進展性肝纖維化；(3)應用相關藥物治療T2DM過程中出現肝酶升高；(4)合并藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建議根據肝臟損傷類型、程度及藥物效能和價格選擇一種保肝藥物，療程需要1年以上。對于血清ALT高于正常值上限的患者，口服某種保肝藥物6個月，如果血清氨基酸轉移酶仍無明顯下降，則可改用其他保肝藥物。

2.5 中醫藥 MAFLD通常與肥胖、高脂血癥和糖尿病有關，是一種復雜的多器官受累的代謝性疾病。中藥復方具有多成分，多靶點的藥理作用和個體化治療的特點，可與MAFLD的復雜發病機制兼容，用于防治MAFLD和合并疾病。中醫強調差異化治療，在不同的MAFLD患者中存在不同類型的綜合征。因此，每種具體治療都需要采用不同的處方。關于差異化治療，從整體角度對MAFLD進行治療，基本治則包括健脾益氣、化痰除濕[47]、活血化瘀、清肝利膽等。同時，應注重腎氣調節，因為腎氣不足和腎陽不足會導致氣機障礙，從而加重痰濕瘀滯。

3 問題與展望

MAFLD的發病機制復雜，其治療涉及生活方式、營養、藥物等多學科的協作。生活方式的改變對MAFLD患者治療有效，然而多數患者很難長期堅持。因此，研究抑制肝病進展和/或逆轉纖維化的藥物至關重要。二甲雙胍可降低胰島素抵抗和減少肝臟脂肪形成，增加脂肪酸氧化。然而，尚沒有關于其對肝組織學影響的可靠證據。奧利司他等減肥藥雖可改善肝脂肪變性和炎癥。但在停止使用后，對肝臟組織學的有益作用很快消失。在大多數情況下，它們無法幫助患者實現至少10%的體質量減輕，這是改善纖維化重要的臨界點。吡格列酮是數項試驗中唯一顯示組織學功效的藥物，但是耐受性和某些安全性問題限制了其在MAFLD患者中的使用。因此不僅要評估藥物的安全性，還要確定治療效果的生物標志物，同時確定最佳治療的持續時間。MAFLD纖維化階段必須采用多種藥物靶點聯合治療的方法，并且需要針對多種途徑來實現最佳的組織學療效。例如，將具有代謝活性、抗炎活性及降糖的藥物結合起來，聯合治療可能會更好地提高治療效果。

鑒于MAFLD發病機制的復雜性，單純依靠藥物治療尚不理想。因此，在護理脂肪肝患者時，必須強調改變生活方式，并且持續保持健康的生活習慣。同時，包括臨床醫師、營養師、心理專家和運動生理學家在內的多學科協作是臨床MAFLD治療的大勢所趨。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉素彤負責課題設計，資料分析，撰寫論文；蘇凱奇負責修改論文；趙晨霞、張麗慧負責參考文獻格式修改；趙文霞負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。