血清IL-10、IL-22水平對老年重癥支氣管哮喘患者氣道重構程度預測價值

張玉，布拉力·熱西提，許珺，孫賢黎，藺志強

作為支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)重要病理特征，氣道重構可降低BA患者對吸入性激素的敏感性，出現不可逆氣流受限及存在持續氣道高反應性，進一步加速氣道功能的衰退和老化，不利于預后[1]。既往臨床上多采用支氣管鏡活檢評估BA患者氣道重構程度，但老年重癥BA患者作為支氣管鏡檢查禁忌證，其氣道重構程度評估目前仍缺少有效手段[2]。白介素-10(IL-10)、IL-22為常見細胞因子，不僅與免疫細胞調節有關，且可抑制炎性反應程度，改善感染性疾病患者的預后[3-4]。2008年“全球哮喘管理和預防戰略”[5]中提出，BA可分為4個臨床表型，即變應性哮喘、非變應性哮喘、晚發性非變應性哮喘、重度伴氣流受限性哮喘，且氣道重構程度與其臨床表型的嚴重程度呈正相關。因此，本研究比較2種主要臨床表型的老年重癥BA患者資料及實驗室指標水平，重點分析老年重癥BA患者血清IL-10、IL-22與氣道重構程度的關系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年1月新疆醫科大學第八附屬醫院重癥醫學科治療晚發性非變應性哮喘患者69例作為中度氣道重構組(中度組)，重度伴氣流受限性哮喘患者69例作為重度氣道重構組(重度組)。2組患者性別、年齡、BA病程、基礎病、吸煙史、用藥史等臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準(倫審字20190103號)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 重度組與中度組BA患者臨床資料比較 [M(Q1，Q3)，例(%)]

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①BA及臨床表型符合“支氣管哮喘基層診療指南(實踐版·2018)”[6]中相關診斷標準；②重癥患者；③年齡≥60歲。(2)排除標準：①合并心、肝、腎功能不全；②合并惡性腫瘤患者；③合并其他嚴重傳染性疾病或感染性疾病患者；④合并免疫系統性疾病患者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 實驗室相關指標檢測：(1)治療當天早晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心取血清，以酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測C反應蛋白(CRP)、IL-10、IL-22，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供；(2)治療當天早晨采集患者股動脈血4 ml，采用血氣分析儀(雷度米特醫療設備有限公司，型號ABL90)檢測酸堿度(pH)、動脈血氧飽和度(SaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)；(3)使用全自動生化分析儀(廣州東唐電子科技有限公司，DP-280型)檢測外周白細胞計數(WBC)。

1.3.2 肺功能檢測：治療當天早晨采用肺功能檢測儀(四川思科達科技有限公司,型號S-980A)檢測患者第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、最大呼氣流速(PEF)。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行數據處理。偏態分布計量資料用中位數+四分位間距[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以頻數或率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；血清IL-10、IL-22水平與老年重癥BA患者氣道重構程度的相關性采用Kendall's tau-b相關性分析；繪制受試者工作特征曲線(ROC)評價各指標預測老年重癥BA患者重度氣道重構風險的價值。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組實驗室指標及肺功能比較 重度組血清IL-10、IL-22水平均低于中度組(P<0.01)，而2組WBC、CRP、pH、SaO2、PaO2、PaCO2、FEV1、FVC、PEF比較，差異均無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 重度組與中度組老年BA患者實驗室指標及肺功能比較 [M(Q1，Q3)]

2.2 血清IL-10與IL-22水平相關性分析 Spearman相關性分析結果顯示，老年重癥BA患者血清IL-10水平與IL-22水平之間呈正相關(r=0.424，P<0.01)。

2.3 血清IL-10、IL-22水平與老年重癥BA患者氣道重構程度的相關性分析 Kendall's tau-b相關性分析結果顯示，老年重癥BA患者血清IL-10、IL-22水平與氣道重構程度之間分別呈負相關(r=-0.437、-0.455，P均<0.01)。

2.4 血清IL-10、IL-22預測老年重癥BA患者氣道重構程度的效能分析 繪制ROC曲線，結果顯示，血清IL-10、IL-22及二者聯合預測老年重癥BA患者重度氣道重構風險的AUC分別為0.807、0.820、0.879，且以二者聯合預測價值最佳，見圖1、表3。

表3 血清IL-10、IL-22預測老年重癥BA患者氣道重構程度的效能分析

圖1 血清IL-10、IL-22預測老年重癥BA患者氣道重構程度的ROC曲線

3 討 論

作為呼吸系統常見疾病，重癥BA可導致患者無法進行氣體交換，引發多種生理功能及代謝紊亂，對患者的生命安全造成嚴重威脅。報道顯示，部分患者，特別是老年重癥BA患者因發生不同程度的氣道重構，導致氣道內徑縮小，這將增加患者肺部通氣不足風險，進一步加重患者缺氧程度，進而增加病死風險[7]。為降低老年重癥BA患者復發率，臨床指出可評估其氣道重構程度，并給出針對性建議，指導治療方案的擬定。

IL-10、IL-22是白介素家族中的主要成員之一，已被諸多研究證實不僅與免疫調節有關，且與機體炎性反應的發生及發展密切相關[8-9]。而炎性反應可導致機體氣道內正常內環境發生紊亂，加重氣道黏膜的受損程度，增加重度氣道重構發生風險[10-11]。本研究結果顯示，重度組血清IL-10、IL-22水平均低于中度組，初步推測血清IL-10、IL-22異常表達可能與老年重癥BA患者氣道重構程度有關，且該假設在進一步的相關性分析中被證實，表明老年重癥BA患者治療前血清IL-10、IL-22異常表達不僅與重度氣道重構的發生有關，還可能是重度氣道重構的風險因子。分析可能的原因：IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子，能夠調節細胞的生長與分化，參與炎性反應和免疫反應，是公認的炎性反應與免疫抑制因子[12-13]。此外，大量研究證實，IL-10可顯著抑制巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞的活性，進而抑制機體內的炎性反應程度，減少氣道上皮脫落[14-15]。因此，當老年重癥BA患者體內IL-10呈低表達狀態時，可加重機體氣道內的炎性反應程度，進一步加重氣道功能受損程度，導致氣道重構程度加重。IL-22能夠改變樹突狀細胞的功能，進而減輕抗原誘導的氣道嗜酸性炎性反應程度，減輕氣道上皮受損程度及范圍[16-17]。同時，IL-22還能夠促進機體內抗菌肽的產生，降低促炎因子及趨化因子水平，進而促進氣道上皮組織修復[18-20]。因此，當老年重癥BA患者體內IL-22呈低表達狀態時，可加重氣道嗜酸性炎性反應程度，進而推動患者的氣道重構進一步發展。

本研究對各指標預測老年重癥BA患者重度氣道重構風險繪制了ROC曲線，結果顯示，治療前血清IL-10、IL-22的cut-off值分別為15.770、30.375 pg/ml時，聯合預測價值最為理想。上述結果證實，老年重癥BA患者治療前血清IL-10、IL-22不僅是患者發生重度氣道重構的風險因子，且可作為評估患者氣道重構程度的關鍵標志物。上述結果也表明，臨床若早期監測老年重癥BA患者治療前血清IL-10、IL-22表達有異常，可在積極治療原發病的同時實施合理干預，如聯合抗炎藥物，可能對指導疾病早期合理治療、降低氣道重構程度、改善預后有積極意義。此外，相關性分析結果顯示，老年重癥BA患者血清IL-10水平與IL-22水平之間呈正相關，說明老年重癥BA患者血清IL-10、IL-22之間可能存在一定聯系，二者可能相互影響、相互作用，共同參與了老年重癥BA患者氣道重構的發生，這可能與二者均為炎性反應相關的因子有關，因此其中某一指標水平改變均可影響另一指標的變化。但因分析IL-10、IL-22之間關系的研究較少，尚不能根據該研究結果推斷上述指標之間在疾病中的具體關系，仍需要在未來增加樣本量、延長觀察時間并查閱大量文獻加以驗證。

綜上所述，老年重癥BA患者接受治療前血清IL-10、IL-22水平與氣道重構程度有關，可能是老年重癥BA患者重度氣道重構風險因子，對重度氣道重構風險有一定預測價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

張玉：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；布拉力·熱西提：實施研究過程，分析試驗數據；許珺：提出研究思路，論文審核；孫賢黎：資料搜集整理，進行統計學分析；藺志強：實施研究過程，資料搜集整理