西維來司他鈉聯合氣道壓力釋放通氣治療創傷所致重度ARDS的療效及對血氣、炎性因子和預后的影響

許艷軍，許鐵，劉朋，楊煥，趙炎，燕憲亮

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一種急性、彌漫性、炎性肺損傷，來自全球50個國家459所重癥監護病房(ICU)的數據顯示，ARDS 病例人數占ICU所有入院人數的10.4%，23.4%的ARDS患者需要接受機械通氣治療，總病死率35.3%，其中重度ARDS病死率高達46.1%[1]。創傷是ARDS的主要致病因素之一，創傷所致ARDS占ICU總ARDS患者總數的10%，病死率在20%～40%[2]。機械通氣是治療ARDS的關鍵措施，合理的機械通氣策略可顯著降低患者病死率[3]。氣道壓力釋放通氣(airway pressure release ventilation，APRV)是從高氣道壓向低氣道壓釋放壓力產生的通氣模式，該通氣模式保留了自主呼吸，與傳統通氣模式比較，APRV具有肺泡復張、改善氧合和血流動力學、肺保護作用，ARDS治療效果優于小潮氣量聯合呼氣末正壓肺保護性通氣策略[4]。西維來司他鈉是一種中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，通過抑制中性粒細胞活化減輕肺部炎性反應，在治療急性肺損傷和ARDS方面被證實有顯著療效[5]。目前西維來司他鈉在國內的報道十分少見，為此本研究嘗試將西維來司他鈉與APRV聯合應用于創傷所致ARDS的治療，觀察其對血氣指標、炎性因子及預后的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年4月—2021年4月徐州仁慈醫院重癥醫學科收治創傷所致重度ARDS患者80例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組男25例，女15例，年齡32～58(45.15±9.12)歲；致傷原因：車禍21例，高空墜落14例，重物擊打5例；氧合指數[氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2)] 65～92(76.12±12.41)mmHg；心率(HR)125～149(132.16±14.37)次/min；平均動脈壓(MAP)62～96(83.63±10.57)mmHg；呼吸(R)38～48(43.16±4.07)次/min。對照組男27例，女13例，年齡31～57(44.96±9.05)歲；致傷原因：車禍23例，高空墜落11例，重物擊打6例；PaO2/FiO263～93(76.01±12.13)mmHg；HR 127～152(132.52±14.42)次/min；MAP 65～99(83.81±10.42)mmHg；R 39～49(43.25±4.11)次/min。2組患者性別、年齡、致傷原因及入組時PaO2/FiO2、HR、MAP、R比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準(倫批號：RC201812001)，患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①有明確外傷史；②經臨床診斷ARDS，符合2012柏林診斷標準[6]；③PaO2/FiO2≤100 mmHg[6]；④年齡18歲以上。(2)排除標準：①因心力衰竭、體液負荷引起的肺水腫和低氧血癥；②燒傷、膿毒癥、重癥肺炎等其他因素引起的ARDS；③嚴重胸廓畸形、血氣胸、嚴重心腦血管疾病、合并惡性腫瘤、瀕死患者。

1.3 治療方法 基礎治療：患者入院后立即氣管插管機械通氣，靜脈輸入氨溴索(30 mg+5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注)祛痰，經驗性預防或根據微生物培養藥敏試驗選擇敏感抗生素抗感染，必要時給予纖維支氣管鏡肺泡灌洗，高頻機械振動排痰；枸櫞酸舒芬太尼注射液0.2 μg·kg-1·h-1靜脈泵入鎮痛，咪達唑侖注射液0.05～0.2 mg·kg-1·h-1靜脈泵入鎮靜，并糾正電解質紊亂，維持內環境穩定，根據病情給予臟器支持治療。對照組：在基礎治療上采用APRV治療，使用美國鳥牌VELA呼吸機，遵照小潮氣量肺保護性通氣策略，先通過SIMV-V按潮氣量4～6 ml/kg測得平臺壓(Pplat)，設定高壓力水平(Phigh)=Pplat(≤30 cmH2O)，低壓力水平(Plow)=0 cmH2O，高壓持續時間(Thigh)4～6 s，低壓持續時間(Tlow)1.0 s，保證低壓相釋放流速在50%～75%峰流速時切換為高壓相，釋放頻率10～14次/min，保持氣道Pplat≤30 cmH2O(1 cmH2O =98.06 Pa)，驅動壓≤15 cmH2O。治療期間動態監測血氣，根據血氣監測結果調整FiO2和呼吸頻率，維持PaO2≥60 mmHg，動脈二氧化碳分壓(PaCO2)30～50 mmHg。觀察組：APRV治療方法同對照組。同時，聯合西維來司他鈉(上海匯倫江蘇藥業有限公司)4.8 mg·kg-1·d-1，加入生理鹽水250～500 ml，24 h持續靜脈泵入(相當于0.2 mg·kg-1·h-1)治療7 d，2組均治療7 d后評價療效。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血清炎性因子檢測：治療前及治療后7 d分別采集患者肘靜脈血3 ml，待血液凝固后取上層液離心得血清，采用eCL8000全自動化學發光測定儀(深圳普門科技股份有限公司)檢測血清降鈣素原(PCT)、白介素6(IL-6)水平，AU5811全自動生化分析儀(美國貝克曼公司)檢測血清C反應蛋白(CRP)水平。

1.4.2 血氣指標檢測：治療前、治療24 h、治療72 h采用GEM5000血氣分析儀(美國貝克曼公司)檢測血液PaO2、PaCO2，計算PaO2/FiO2。

1.4.3 血流動力學指標檢測：治療前、治療24 h、治療72 h采用邁瑞Umec7床旁心電監護儀(南京貝登醫療股份有限公司)動態監測治療期間患者心率(HR)、中心靜脈壓(CVP)、平均動脈壓(MAP)變化，HR正常范圍為60～100次/min，CVP正常范圍為5～12 cmH2O，MAP正常范圍為70～105 mmHg。

1.4.4 急性生理和慢性健康狀況(APACHEⅡ)評分[7]、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分[8]：觀察治療前及治療后7 d患者APACHEⅡ評分、SOFA評分。APACHEⅡ評分由急性生理學評分、年齡評分、慢性健康狀況評分組成，得分為三部分之和，最高分為71分，分值越高，病情越重；SOFA評分由呼吸、血液、肝臟、循環、神經、腎臟功能評分組成，得分為六者之和，總分6～18分，評分越高，預后越差。

1.4.5 機械通氣時間、ICU住院時間、病死率：記錄2組患者機械通氣時間、ICU住院時間、病死率。

2 結 果

2.1 2組治療前后血清炎性因子比較 治療前 2組血清PCT、IL-6、CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療7 d后2組血清PCT、IL-6、CRP水平均降低(P<0.01)，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 對照組與觀察組治療前后血清炎性因子比較

2.2 2組血氣指標比較 與治療前比較，2組患者治療后24 h、72 h PaO2、PaO2/FiO2水平逐漸升高，PaCO2逐漸降低，且觀察組患者上述指標各時點改善程度優于對照組(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組治療期間血氣指標比較

2.3 2組血流動力學指標比較 與治療前比較，治療后2組患者HR、CVP、MAP下降后又回升(P<0.01)，且觀察組血流動力學變化幅度小于同時點對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組治療期間血流動力學指標比較

2.4 2組治療前后APACHEⅡ評分、SOFA評分比較 與治療前比較，治療7 d后2組APACHEⅡ評分、SOFA評分均降低(P<0.01)，但2組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 對照組與觀察組治療前后APACHEⅡ評分、SOFA評分比較分)

2.5 2組機械通氣時間、ICU住院時間、病死率比較 2組患者機械通氣時間、ICU住院時間、病死率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 對照組與觀察組機械通氣時間、ICU住院時間、病死率比較 [M(Q1,Q3)]

3 討 論

創傷所致ARDS是由外傷引起胸部及其以外區域的全身炎性反應，以持續低氧血癥、咳嗽、咯血、胸悶為主要臨床表現，胸部X線片可見雙肺透光度降低。機械通氣支持是ARDS治療的基礎，隨著對ARDS病理生理認知逐漸深入，機械通氣策略不斷改善，低潮氣量通氣、低—中呼氣末正壓等保護性通氣策略被證實并未降低患者病死率，部分支持通氣模式的使用逐漸增加[9]。APRV是一種對患者進行部分呼吸機支持的通氣模式，通過延長氣道正壓和短暫壓力釋放來降低肺泡塌陷的可能,通常用作常規機械通氣難治的ARDS和低氧血癥的搶救或替代療法[10]。APRV作為一種反比、壓力控制、間歇性指令通氣模式，不限制自主呼吸，可改善氧合和呼吸系統順應性，最大限度地增加肺復張并減輕肺損傷，促使肺功能恢復[11]。

本研究對照組在基礎治療上采用APRV治療，治療后PaO2明顯增高，PaCO2降低，氧合指數明顯提高，說明APRV治療創傷所致ARDS具有確切的療效。劉小毅等[12]指出，早期應用APRV可降低重癥ARDS低氧血癥，減輕肺損傷。APRV釋放階段可提高呼氣流速，改善氣道對呼氣流速的限制，并維持一定范圍的平臺壓促使肺復張，增加肺泡內氣體擴散，防止肺泡萎縮[13]。APRV保留自主呼吸有助于調整通氣與血流比例，使進入肺部氣流優先達到血流灌注豐度區域，改善局部氣體交換，其次保留自主呼吸可減少肺泡和肺泡管微應變和應力上升，減輕肺損傷[14]。因此，APRV通氣模式更有助于糾正ARDS患者低氧血癥。

細胞因子介導的中性粒細胞活化和黏附是ARDS發病的主要機制，中性粒細胞活化與內皮細胞黏附，促使其分泌髓過氧化物酶、彈性蛋白酶、氧自由基等，介導肺血管細胞外基質和基底膜受損，引起肺毛細血管滲漏、肺水腫，最終影響肺氣體交換，導致呼吸困難和低氧血癥[15]。抑制中性粒細胞彈性蛋白酶釋放可改善肺血管滲漏和肺泡塌陷，減輕肺水腫和通氣障礙[16-17]。西維來司他鈉是中性粒細胞彈性蛋白酶特異性抑制劑，用于治療各種原因引起的急性肺損傷和ARDS。本研究觀察組采用西維來司他鈉聯合APRV治療，治療后血清PCT、IL-6、CRP水平低于對照組，PaO2、氧合指數高于對照組，血流動力學指標波動幅度小于對照組，說明西維來司他鈉聯合APRV治療更有助于降低全身炎性反應,穩定血流動力學，改善低氧血癥。日本一項回顧性研究結果顯示，西維來司他鈉可在短期內提高ARDS患者氧合指數[18]。西維來司他鈉還可通過抑制核因子-κB活化，抑制腫瘤壞死因子-α、IL-6 和高遷移率族蛋白框1 等炎性介質釋放，減輕炎性反應[19]。本研究2組患者機械通氣時間、ICU住院時間、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、病死率比較差異均無統計學意義，說明西維來司他鈉聯合APRV治療可能對改善患者預后意義不大。夏海發等[20]指出，西維來司他鈉尚不能縮短機械通氣時間和ICU住院時間，也不能降低ARDS患者28 d病死率。

綜上，西維來司他鈉聯合APRV治療可降低血清炎性因子水平，提高創傷所致ARDS患者氧合指數，但并不能縮短機械通氣時間、ICU住院時間，降低院內病死率。本研究樣本例數有限，研究結果可能存在偏倚，尚待擴大樣本數量證實西維來司他鈉聯合APRV治療的近期療效。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

許艷軍：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；許鐵：指導課題設計及研究思路;劉朋：資料搜集整理，論文修改;楊煥：收集試驗數據;趙炎:統計學分析；燕憲亮:確定研究方案，分析試驗數據，指導論文寫作與論文審核