心寶丸聯合氯沙坦鉀片治療微血管心絞痛的療效及對冠狀動脈血流儲備功能、Angptl2、Angptl4水平影響

趙丹華，劉紅,李民強，蔡安盛，張利峰

微血管心絞痛(microvascular angina，MVA)是一種常見的冠心病心絞痛類型，占10%～30%[1]。MVA患者經冠狀動脈造影檢查無明顯狹窄，但冠狀動脈血流儲備功能(coronary flow reserve，CFR)降低，運動平板試驗陽性。近年來隨著人們生活、工作節奏加快及飲食結構變化，MVA發病人數增加，若未得到合理有效的控制，可能誘發心肌梗死，甚至危及患者生命安全[2-3]。目前臨床對MVA尚無統一治療方案，療效亦不理想。氯沙坦鉀片是一種血管緊張素受體拮抗劑(ARB)，可抑制血管緊張素與其受體的結合，具有心血管保護作用[4]。心寶丸具有活血通脈、益氣助陽、溫補心腎等功效[5]。但目前關于心寶丸與氯沙坦鉀片聯合治療MVA效果的報道少見。血管生成素樣蛋白2(angiogenin-like protein 2，Angptl2)、Angptl4是與調節血管生成、冠狀動脈內皮功能有關的分泌型糖蛋白，與心血管疾病的發生、發展密切相關[6]?，F從CFR、血脂及血清Angptl2、Angptl4變化等方面分析心寶丸與氯沙坦鉀片對MVA的治療作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2021年2月河北工程大學附屬醫院心內一科診治 MVA患者122例，根據Doll’s臨床病例隨機表法分為對照組、研究組，每組61例。2組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審批通過(倫批號S20200621)，患者和家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 研究組和對照組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識”[7]中相關診斷標準，具有典型的心絞痛癥狀，經心電圖、24 h動態心電圖檢查顯示心肌缺血，冠狀動脈造影顯示無明顯異常，運動平板試驗陽性；②加拿大心血管學會心絞痛嚴重程度(CCS)分級Ⅰ～Ⅱ級。(2)排除標準：①心肌病、心臟瓣膜病、冠狀動脈痙攣等誘發的心絞痛；②并發心力衰竭、心律失常等；③嚴重肝腎功能障礙；④心肌梗死病史；⑤嚴重高血壓(舒張壓≥110 mmHg，收縮壓≥180 mmHg)；⑥存在精神疾病無法配合治療者；⑦妊娠期女性；⑧合并青光眼者；⑨陰虛內熱、肝陽上亢、痰火內盛者。(3)剔除標準：①治療依從性差，無法遵醫囑用藥；②治療過程中發生其他心臟疾??；③中途因病情變化更改治療方案。

1.3 治療方法 2組均予以基礎治療：患者低脂低鹽飲食，規律作息，戒煙限酒，避免勞累，適當運動，合并高血壓或糖尿病者遵醫囑進行降壓、降糖治療。阿司匹林腸溶片(河北御芝林藥業有限公司)75 mg/次，口服，1次/d；單硝酸異山梨酯片(海南先聲藥業有限公司)20 mg/次，口服，1次/d；酒石酸美托洛爾片(湖南威特制藥股份有限公司)25 mg/次，口服，3次/d；阿托伐他汀鈣片(Lek Pharmaceuticals d.d.)20 mg/次，口服，1次/d。對照組另予氯沙坦鉀片(Sandoz GmbH)50 mg/次，口服，1次/d。研究組再予心寶丸(廣東心寶藥業科技有限公司)2丸/次，口服，3次/d ，氯沙坦鉀片用法用量同對照組。2組均持續治療12周。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 心絞痛癥狀：分別于治療前及治療后6周、12周對2組心絞痛疼痛程度、發作次數、持續時間進行評估、記錄，疼痛程度采用視覺模擬量表(VAS)[8]進行評估，共0～10分，得分越高疼痛程度越嚴重。

1.4.2 血脂、Angptl2、Angptl4水平檢測：2組分別于治療前及治療后6周、12周取清晨空腹肘靜脈血6 ml，均分為2份，1份采用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU480型全自動生化分析儀檢測高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)；1份離心取血清，采用酶聯免疫吸附法測定Angptl2、Angptl4水平，試劑盒由北京博奧森生物技術有限公司生產。

1.4.3 CFR檢測：以1.5 ml/s速率自肘前靜脈推注注射用六氟化硫微泡造影劑(意大利Bracco公司，聲諾維Sonovue)，采用荷蘭飛利浦Ultrasound IE33超聲心動圖系統觀察心尖二腔心、三腔心、四腔心橫截面圖像，對其心肌學造影圖像進行保存，以系統配套的軟件分析心肌平臺期強度(A)、再充盈平均速度(β)，CFR=A×β，CFR≤2.5表示存在冠狀動脈血流儲備功能受損。

1.4.4 不良反應觀察：2組治療前后檢查血尿常規、凝血功能及肝腎功能，記錄頭痛、頭暈、惡心、腹瀉、疲勞等發生情況。

1.5 治療效果評價 2組均治療12周后進行效果評估。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中相關標準：運動試驗中心電圖ST段下移幅度較治療前減少≥0.1 mV，與既往出現心絞痛癥狀時的類似活動量未發生心絞痛，心絞痛發作次數減少>80%，不影響日常生活、工作記為顯效；運動試驗中心電圖ST段下移幅度較治療前減少0.05 mV，與既往出現心絞痛癥狀時的類似活動量心絞痛疼痛程度、持續時間減少，心絞痛發作次數減少50%～80%記為有效；未達有效、顯效記為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組治療效果比較 研究組總有效率為91.80%，高于對照組的78.69%,差異有統計學意義(χ2=4.171，P=0.041)，見表2。

表2 對照組及研究組療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后心絞痛癥狀比較 與治療前比較，2組在治療后6周、12周時心絞痛疼痛程度、發作次數、持續時間均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周上述指標低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組及研究組治療前后心絞痛癥狀比較

2.3 2組治療前后血脂及CFR比較 與治療前比較，2組治療后6周、12周HDL-C、CFR均升高，治療后12周高于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周高于對照組(P<0.01)；2組治療后6周、12周LDL-C、TG、TC均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周上述指標低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 對照組及研究組治療前后血脂、CFR比較

2.4 2組治療前后血清Angptl2、Angptl4比較 與治療前比較，2組治療后6周、12周血清Angptl2均降低，治療后12周低于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周低于對照組(P<0.01)；2組治療后6周、12周血清Angptl4均升高，治療后12周高于治療后6周(P<0.05)，且研究組治療后6周、12周高于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組及研究組治療前后血清Angptl2、Angptl4比較

2.5 2組不良反應發生率比較 2組治療過程中均未出現血尿常規、凝血功能及肝腎功能異常。對照組與研究組不良反應總發生情況比較，差異無統計學意義(18.0% vs.16.4%，χ2=0.058，P=0.810)，見表6。

表6 對照組及研究組不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討 論

目前臨床關于MVA的發病機制尚未明確，主要是因微血管功能異常、內皮功能損傷、慢性炎性反應等因素無法滿足正常心肌代謝，從而誘發心肌缺血和痛覺過敏[10]。其治療關鍵為減輕患者微血管損傷，改善心肌微循環，維持心肌正常血供。氯沙坦鉀片通過阻斷血管緊張素Ⅱ結合內皮素細胞AT1受體，內皮細胞釋放內皮素-1(ET-1)，同時可提升腎血流量，增加ET-1排泄，并可阻斷腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)、降低交感神經活性，減少血液去甲腎上腺素含量，抑制機體水鈉潴留，降低心臟前后負荷，進而促進血管內皮功能改善[11]。但氯沙坦鉀片在MVA患者中效果有限，仍需探尋更為安全、高效的治療方案。

MVA屬中醫“心痛”“胸痹”范疇，以氣虛血瘀、脈絡痹阻、胸陽不振為主要病機，治療關鍵在于益氣活血化瘀、行氣通絡止痛。心寶丸中人參大補元氣、復脈固脫，洋金花止痛鎮靜，三七活血定痛、化瘀止血，冰片清香宣散、開竅醒神，肉桂活血通經，附子、鹿茸補心腎之陽、散寒止痛、強心救逆，人工麝香開竅醒神、活血散結，蟾酥開竅醒神，諸藥合用氣血運行，脈絡通暢，心陽充沛，標本兼治[12]。史禮樂等[13]研究顯示，在常規方案治療冠心病不穩定性心絞痛的基礎上加用心寶丸，總有效率高達92.5%。本研究首次將心寶丸與氯沙坦鉀片聯合用于MVA患者，治療效果顯著，與上述研究相似，且心絞痛癥狀及CFR顯著改善，未增加不良反應發生風險，安全可行?？赡芘c以下心寶丸中主要成分的作用機制有關：(1)人參可有效促進細胞對葡萄糖的攝取與利用，增強糖酵解和有氧分解能力，增加心肌能量供應，抑制缺氧條件下心肌乳酸含量，同時對氧自由基的產生有抑制作用，降低心肌脂質過氧化物水平，增加缺血心肌超氧化物歧化酶，從而發揮抗心肌缺血作用[14]；(2)洋金花中的總生物堿能提高內源性超氧化物歧化酶活性，抑制心肌脂質過氧化物生成，降低心肌組織丙二醛含量，減輕缺血心肌損傷[15]；(3)冰片可明顯增加冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧量，減輕心肌缺血[16]；(4)三七中的三七總皂苷可抑制心肌收縮，減緩心率，促使外周血管阻力降低，減少心肌耗氧量，同時可通過抗脂質過氧化作用提高心肌組織耐缺氧能力[17]；(5)肉桂水提物和肉桂油可增加心肌血液供應，對左心室舒張壓、冠狀動脈壓的提升有積極作用，有助于促進心肌側支循環開放[18]；(6)蟾酥可增加心肌營養性血流量，改善微循環，改善心肌缺血缺氧狀況[19]。心寶丸與氯沙坦鉀片聯用可從不同途徑發揮抗心肌缺血功效，促進MVA患者心絞痛癥狀明顯緩解，CFR改善，治療效果進一步提升，且安全性高。

本研究中研究組治療后6周、12周血清Angptl4、Angptl2及血脂指標改善較對照組更顯著，可能與心寶丸中的三七有活血化瘀作用有關。Angptl2在缺氧條件下可誘導血管生成，促使內皮細胞遷移，與心血管炎性反應及冠狀動脈側支的生成密切相關；Angptl4為脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制劑，可將活性LPL片段轉化為無活性單體，不可逆抑制LPL活性，從而減少脂質吸收、泡沫細胞形成，參與脂代謝過程[20-21]。血脂異常是MVA患者常見表現，心寶丸聯合氯沙坦鉀片是否以Angptl2、Angptl4為作用靶點調節血脂水平可作為今后的重點研究方向。

綜上所述，心寶丸聯合氯沙坦鉀片治療MVA，在減輕心絞痛癥狀、增強CFR及調節血脂、Angptl2、Angptl4水平方面效果顯著，可進一步提升療效，治療安全性有保障。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

趙丹華：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；劉紅：提出研究思路，分析試驗數據;李民強：課題設計，論文審核；蔡安盛：資料搜集整理，論文修改;張利峰：進行統計學分析