皮膚病的超適應證用藥思路

史 航

作為一名醫學生， 進入臨床學習治病一般是從教科書、參考書、藥理書開始入手，掌握應用后，再參考中英文指南和文獻等進一步深化認識、完善治療方法。如果開始科學研究或開設專病門診則能對某種疾病進行深入的觀察和思考，但在此之后，往往沒有人可以請教，沒有經驗可以借鑒，只能獨自探索了。

皮膚科的難治疾病比較多，包括常見病在內，往往窮究中外文獻也難以找到有效的解決方法，難免要進行嘗試性治療，而臨床中大量應用的免疫調節劑、中成藥等也缺乏明確的使用適應證，多屬于超適應證用藥。在此將筆者挑選治病藥物的思路總結如下，依據的線索有4條，分別是根據炎癥屬性用藥、根據自主神經屬性用藥、根據合并癥用藥和借鑒中醫治則用藥，可視具體情況靈活應用，供同道參考。

1 基于炎癥平衡的治療策略

1.1 分類

已知人體內存在著復雜的“精神-神經-內分泌-免疫”網絡，各因素之間相互影響，牽一發而動全身。這個網絡內的各因素的相互關系，曾經困擾了眾多的醫生和研究者。Mosmann等[1]在1980年發現人體免疫系統存在Th1/ Th2平衡現象，Th1型炎癥的生理功能是抗感染、促進創傷愈合，此型炎癥會破壞組織，Th2型炎癥抗寄生蟲，抑制Th1型炎癥，修復組織的炎性損傷，二者相互制約，維持免疫功能平衡。之后人們又發現了眾多的T細胞亞群和炎癥因子，形成了龐雜的免疫網絡，目前多將之稱為促炎/抗炎(pro-inflammatory/anti-inflammatory)免疫平衡，筆者以其為分類依據，按照現有研究，將網絡內的各因素如免疫細胞、炎癥因子、激素、相關疾病帶入其中，對有爭議的項目，則以臨床現象為準歸納之，并將相應的治療藥物放在相反屬性的欄目里，見表1。對炎癥影響不明確或兩種屬性兼有的藥物如維生素D和抗風濕藥物等，則未引入。

自主神經是“精神-神經-內分泌-免疫”網絡中的重要因素，但其與免疫系統的調節方向并非一致，故將以往文章的單一分類表[26]拆分為二，更為合理。

1.2 解讀

人體的健康，應該是包括精神、神經、內分泌和免疫的全面平衡的狀態，多數人難以維持長期平穩，會隨生活狀況而波動。從表1中的促炎項目來看，此種人群氣質積極主動、體格強壯，喜食高脂高熱量飲食，易患Th1型炎癥的疾病；而抗炎性體質的人，氣質溫和被動，體格偏弱，易患Th2型疾病。

表1中同種屬性的疾病易合并出現，如失眠的患者可能同時罹患消化性潰瘍和痤瘡；不同屬性的疾病不易合并出現，如果在一個人身上兼有兩種屬性的疾病，那通常是其中的一種已得到了根本性的緩解，如蕁麻疹可以出現在銀屑病的緩解期，但不會出現在進展期。

表1 免疫屬性表

1.3 臨床應用

在“精神-神經-內分泌-免疫”網絡中，任何單一精神、神經、內分泌因素的變化，都會令促炎/抗炎平衡發生波動，那么相應的，任何對精神、神經、內分泌有作用的藥物，也都會最終影響到免疫炎癥的平衡。所以只要根據疾病在炎癥系統中的定位，在表1中尋找屬性相反的藥物和宜忌因素，也就找到了潛在的治療方法。

臨床應用時，可依據患者所患疾病種類及其個體特征，判斷其體質偏頗之所在，在表1中找到定位，然后在對側欄目中選擇合適的藥物和飲食生活宜忌來治療(調節)。例如，痤瘡屬于炎癥性疾病，用藥可以從抗炎藥物里面選擇，如NSAID，從筆者應用的經驗來看，其對炎性皮損的改善頗為有效，雖然教科書里并未提及此種治法。再如，皮膚病參考書里提到NSAID加重銀屑病的報道，從該表格來看，卻并不符合，因此筆者也常用NSAID治療各型銀屑病，從未見加重情況。以炎癥屬性作為參考，有利于我們去偽存真，在不同的醫學觀點中把握方向。

選擇促炎性或抑炎性藥物的原則是：藥無禁忌就可使用，以能覆蓋患者盡量多癥狀的藥物為優先。

個人的免疫水平隨生長發育和生活境遇而不斷變化，在先天稟賦的基礎上發生波動。如果患者體質與病癥表現的免疫屬性相反，或Th1和Th2的癥狀兼有，則優先解決近期的、最顯著的問題，使其恢復“常態”，再考慮糾正其長期存在的偏頗。

1.3.1 反例

與疾病炎癥屬性相同的藥物，有的確實會加重該種疾病，但為了緩解銀屑病的瘙癢而使用的抗組胺藥，還有補氣類的中藥，如黃芪，經筆者觀察并沒有加重銀屑病。而與疾病異種屬性的炎癥因子，如IFN之于紅斑狼瘡，并非緩解而是會使狼瘡的病情加重[27]，更廣為人所知的是NSAID會加重消化性潰瘍，而非治愈……具體應用該表格時，需要參考既往經驗，避免觸犯已知的禁忌。

1.3.2 病例

病例1：患者，女，32歲，哺乳期患了乳房濕疹，停止哺乳后雖有減輕，但皮疹持續存在未消退。數月后患者因扁桃體炎發熱而注射青霉素治療，之后濕疹消退，遂向筆者反饋青霉素治療濕疹有效。

病例2：患者，男，45歲，中醫愛好者，四肢濕疹數年，多種藥物治療后常有復發，一次流感發熱之后，應用清熱解表類的方劑治療，皮疹亦消退，遂認為解表劑治療濕疹確實有效。

此二例其實均為機體應對感染的炎癥反應，自動糾正了之前過敏性的偏頗狀態，是促炎/抗炎平衡的臨床體現，與治療的藥物并無關聯。一個醫生如無免疫學認知，就容易迷失在道聽途說的信息中。

皮膚疾病大多為免疫相關性，從免疫角度將人體復雜現象歸為兩類，簡單直觀，既可以解釋人體體質偏頗和疾病現象，也可直接用于指導皮膚病的用藥和生活宜忌。疾病兩分法給醫生帶來新的治病思路，給傳統藥物帶來新的適應證。

2 基于自主神經的治療策略

在“精神-神經-內分泌-免疫”網絡中，自主神經也存在明顯的兩極現象，對人體起重要的調節作用，但其調節方向與免疫屬性并非一致，互有交錯[28-29]，故單獨列表總結如下。

2.1 分類

以臨床現象來看，交感神經的短期作用可以促進氧化應激性的炎癥，即促炎，而長期興奮則會傷害免疫系統導致防衛功能下降。反之，迷走神經的短時興奮會增進過敏性反應，如蕁麻疹和哮喘多發作于夜間，而長期的輕度影響又可以增強細胞免疫，如甲減患者可以合并白癜風[30]1032，β受體拮抗劑也可以加重銀屑病[30]139。見表2。

表2 神經屬性表

2.2 解讀

同類神經屬性的疾病，容易合并出現，如精神緊張焦慮，可以導致消化系統潰瘍、面部痤瘡，影響睡眠；如體重增加導致的高血壓病，易合并2型糖尿病，而此類人群睡眠較好；而經典的速發型過敏疾病，蕁麻疹和哮喘，均好發于夜間，即迷走神經興奮時；血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)類藥物的主要副作用——干咳，也是來于交感被抑制后的迷走神經作用，這些現象都可用自主神經的活動來解釋。

分析病人的體質和病情，從免疫和神經兩方面來入手，會比較全面。如將甲亢判斷為促炎+交感，而體重增加引發的2型糖尿病，判斷為促炎+迷走型。抗炎性疾病如慢性蕁麻疹容易合并自身免疫性甲狀腺炎，其中合并甲減的，應判斷為抗炎+迷走，合并甲亢的，應判斷為抗炎+交感，雖是同一疾病，因患者體質不同，在用藥選擇上當有區別。

中醫理論的核心觀點是人體陰陽平衡，認為陰陽的根本特征在于陰主靜、陽主動，功能是“陰成形，陽化氣”。從生理學來看，自主神經系統的交感-迷走平衡與之對應性極高，陰指迷走，陽指交感，交感促進運動和分解代謝，即陽化氣，迷走使人安靜，合成增加，即陰成型，功能基本匹配。

中醫觀察認為陽性體質的人“形體偏瘦，但較結實；面色……呈油性皮膚；食量較大，消化吸收功能健旺……體溫略偏高……精力旺盛，動作敏捷，反應靈敏，性欲較強”的特征，與表2交感屬性內容相符；陰性體質之人“形體偏胖，但較弱，容易疲勞；面色偏白而欠華；食量較小，消化吸收功能一般……或體溫偏低……脈多遲緩……精力偏弱，動作遲緩，反應較慢，性欲偏弱”[31]的特征，也與表2迷走諸項目吻合，可以推測，中醫所說人體陰陽即是交感迷走這一對自主神經。于是，就可以將相應屬性的中藥加入表2中，明晰中藥使用思路，增加治療武器。

寒冷的環境使交感神經興奮性增高，血管收縮，緊張憤怒等負面情緒加強，相當于應激反應，不利于身心健康。我國東北老年人到海南候鳥式地過冬，其人群的慢性呼吸、循環系統疾病得到了明顯改善，已經大樣本地證實溫暖環境有益于老年人的健康。瑜伽、氣功等靜功鍛煉方法也能降低交感興奮性，利于心身平和，增進健康，是科學的養生方法。

人的情緒與疾病密切相關，精神活動作為“神經-內分泌-免疫”系統的上游因素，可對人體產生全面廣泛的影響，而最終通過免疫系統發揮效應。中醫描述的“喜則氣緩”是理想的心理與機體狀態，也是保健養生和 “治未病”的調理方向。

2.3 臨床應用

治療陽屬性疾病時，可以從陰性藥物列表里選用藥物，反之亦然。選擇欄目中藥物的原則(方法)是，藥無禁忌就可用，以能覆蓋患者盡量多癥狀的藥物為優先。

可以看到，肥胖所導致的2型糖尿病和高血壓，與降壓藥和降糖藥都位于“陰成形”的表格里，屬性相同，如何理解？難道降糖降壓治療錯了？已知臨床最常見的2型糖尿病和高血壓的病因是體重和脂肪的增加，而常規的降糖降壓藥抑制了分解代謝，促進了合成，即使體重增加，從本質上說來不利于2型糖尿病和高血壓的糾正。這正符合中醫對西醫“治標不治本”的指責，促進分解代謝的藥物和體育運動才是更合理的選擇。

體型偏瘦的人，其神經興奮性較高，反應迅速，能量消耗較多，反之體胖之人代謝率較低、消耗少，所謂“陰成形”者，那么人的體型胖瘦并不完全取決于進食量，更重要的是代謝率，減肥不光要控制食量，還得增強代謝。中醫認為肥胖屬于“陰性體質”，用補陽補氣的藥物來減肥，是合理的方法，一方面增加了能量消耗，另一方面促進胃腸蠕動而排便，值得西醫借鑒。

抗過敏藥物，包括組胺受體拮抗劑和白三烯受體拮抗劑，雖然第一代組胺受體拮抗劑，如氯苯那敏兼具抗膽堿能作用，但這類藥物的總體效果是嗜睡、QT間期延長，增強了迷走的作用，故歸入迷走一類。所以在急性蕁麻疹病人表現出類迷走亢進，如惡心嘔吐的癥狀時，應優先應用腎上腺素；而慢性病程伴脈緩者中醫會給予補陽類藥物，如附子，目的是提振交感，增強療效，值得西醫借鑒。

基于自主神經的兩分法，是免疫兩分法的補充。臨床應用治病時，應該兼顧免疫與神經兩方面的屬性，以兩個表格都能符合的藥物為優選。

3 基于合并癥的治療策略

從以上內容可以看出兩分法治療策略的共同特征：(1)同種屬性的疾病容易合并出現；(2)屬性相異的藥物即有利于治療疾病，不必限于其說明書適應證和藥理學原理。那么，可以得到推論：如果一種疾病具有常見固定的合并癥，則治療其合并癥的藥物，也有治療原發病的潛力。

例如，銀屑病易于合并代謝紊亂，如肥胖、高血糖、高血脂[32]，而高水平的血糖和血脂都是促發炎癥的獨立危險因素，故減肥降糖降脂療法，有利于降低體內炎癥水平，既能緩解銀屑病情，也能增進患者的整體健康。中醫在辨證施治時，強調“整體思維”，即觀察病人體質的偏頗之處，判斷好臟腑虛實，然后選用相應的藥物進行糾偏，不單拘泥于某個疾病的治療，而是通過增進整體健康的方法來實現單一疾病的康復。西醫完全可以，而且也很有必要借鑒，來增加治病武器，“基于合并癥治療”的假說，就是具體的借鑒方法。否則，單純治療銀屑病的皮損，忽視其內分泌代謝的基礎偏頗，療效恐不能持久。

例如，過敏性紫癜是皮膚科難治病，西醫教科書里的藥物除激素外對其均無明確療效，也沒有治療指南，該如何求解？可以根據該病的固定受累器官：消化道、腎臟和關節來尋找可能的治療藥物。該病消化道疑為原發病灶之一，腹型紫癜用藥宜參考病毒性或細菌性腸炎的治療，如抗病毒藥、抗生素、抑酸藥、黏膜保護劑、益生菌等，腎臟用藥可參考腎炎，予以利尿、ACEI/血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)擴血管治療，關節痛的治療用藥無疑是NSAID，但該藥物有消化道刺激和出血傾向，效果存疑，使用要謹慎。這樣篩選之后，就增加了治療手段。

病例3：患者，女，35歲，因過敏性紫癜而入院治療，應用維C蘆丁鈣劑保護血管的藥物及補氣類中藥治療，雙小腿的皮疹仍有新發，停中藥后出現了上腹痛，遂加奧美拉唑每日靜推，皮疹迅速消退，患者病情亦平穩，3日后出院。

該病例的治愈經過無法解釋，但令筆者對抑酸藥有了猜測，遂在多年后梳理免疫和神經的作用時，加上了依據合并癥治療的策略，作為對該病例的理論解釋。此項目雖粗鄙，未必奏效，但應當不會有加重病情之虞。

4 借鑒中醫治則的策略

普遍認為，中西醫理論是不同的語境體系，無法結合，筆者在重學中醫之前也是這樣以為的。但在將西醫的“精神-神經-內分泌-免疫”網絡整理之后，筆者對中醫理論有了進一步的理解，認為二者頗有相通之處，可以相互借鑒，并編造了簡易的對照辦法。該話題較長，此處略去求證經過，直接舉例應用。

還以難治的過敏性紫癜為例，中醫認為其發病機制有二[33]。

4.1 熱迫血妄行而致出血，治療選用清熱涼血方劑

該治則針對紫癜的急性期。但 “血熱” 這個病機涉及到了中醫理論的深水區，沒有成熟的西醫理論與之對應，現有的中藥體外藥理研究皆不能自圓其說 。參考治療方劑涼血五根湯，還有其他經典清熱劑，如白虎湯、蓮花清瘟等的成分與效應，那么西醫治則與之最接近的可能是止血、利尿和滑腸通便，以排出炎性代謝物，與方劑中各種單體的“藥理作用”可能無關。因為中醫方劑的組合與運用已經成熟，頗為效驗，直接應用即可，此處西藥代替的經驗不足。

4.2 脾不統血，氣不攝血，治療要用補脾補氣之品

該治則針對紫癜的慢性期，翻譯一下就是增強免疫(補氣)、促進消化吸收(補脾)，而這兩者也是統一的，想增強體質，當然得靠吃，適合用中藥補藥來治療，補氣血補脾類均可酌情選用。提高免疫力的西藥中，筆者最常用的是抗組胺藥，相當于中醫的氣陰雙補(見表1和表2)，提高免疫力并能促進合成代謝，起效迅速，臨床反饋看有一定效果。而胸腺肽、轉移因子、卡介菌等傳統“免疫調節劑”起效慢，調節方向不明確，筆者不常用。

對于可以闡明作用機制的中藥方劑和中醫治則，酌情選用西藥替代，是筆者的中西醫結合思路。這樣，就增加了治療武器，醫生可以選擇其中盡量多覆蓋病人癥狀的藥物來治療，其他科的疾病也是如此，在讀懂中醫治療理論之后可以借鑒用藥。筆者認為，對西醫而言免疫學可能是認知中醫的捷徑，宜參照研究；如遇到中西醫理論不一致之處，中醫理論可靠性較高。

5 結語

現代醫學水平，對人體的認識尚有諸多不足，諸多現象得不到解釋，疾病也就無從醫治，而西醫教科書和參考書的編纂又有其傳承和慣性，不能兼容主流西醫之外的聲音(包括中醫藥和小樣本的成功經驗)，這就形成了主流醫療界固步自封，實際治療中誤區較多，單純依賴藥物研發進展的困境。雖然國家對藥物使用的監管日益趨緊，但面對眾多難治性疾病，超適應證用藥和輔助用藥可能是每個高年資醫生，尤其是皮膚科醫生不可避免的選擇。筆者應用上述方法近十年，對應于一些難治疾病(不僅限于皮膚病)有一定效驗，將其記錄于此，供同道參考。