以肺外癥狀為主要表現的42例結節病誤診探析

李亞珍，傅應云，穆雪鹍

結節病是一種常累及多系統的肉芽腫性疾病，約25%的患者表現為慢性進展性病程，受累器官進行性損害可致不可逆功能障礙，早期診斷和治療可改善患者預后[1-2]。近年結節病的診斷和管理有了顯著進步，但因其臨床表現多樣，誤診率仍為30.8%～44.1%[3-4]。結節病以肺和胸內淋巴結最易受累[5-6]，當患者以肺外癥狀為主要表現時較易誤診。本研究在中國知網和萬方醫學網，以“結節病”、“誤診”為檢索詞，檢索2014年9月1日—2019年9月1日的病例報道，再加上我院同期病例，共收集到以肺外癥狀為主要表現的結節病誤診病例42例，分析其臨床特點及誤診情況，以進一步引起臨床醫生的重視。

1 方法與標準

1.1檢索策略 在中國知網和萬方醫學網，以“結節病”、“誤診”為檢索詞檢索，檢索時限為2014年9月1日—2019年9月1日。

1.2納入及排除標準 納入標準：①以肺外癥狀為主要表現；②病理組織學檢查示非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫，特殊病原學染色陰性；③前期曾誤診，后期治療及隨訪符合結節病，除外有相似病理組織學或臨床表現的其他疾病。排除標準：排除臨床資料不全及同一病例多次報道者。

1.3數據提取 由2名研究人員獨立篩選文獻并閱讀全文提取數據，內容包括性別、年齡、臨床表現、影像學表現、病理檢查結果及診斷、治療、轉歸。本院患者資料從病案資料及隨訪數據中提取。

2 結果

2.1一般資料 共檢索到303篇文獻，閱讀題目及摘要初步排除251篇，進一步閱讀全文收集到符合要求的文獻35篇，這些文獻中符合納入和排除標準的結節病37例。收集我院近5年收治的符合納入和排除標準的結節病5例。共納入結節病42例，其中男15例，女27例；年齡10～69歲，10～20歲2例，20～30歲2例，30～40歲6例，40～50歲10例，50～60歲14例，60～70歲8例；病程6 d～20年；合并基礎疾?。郝砸倚筒《拘愿窝?例，冠心病、高血壓病和糖尿病各3例，甲狀腺功能減退、乳腺癌、房間隔缺損、青光眼、子宮肌瘤、十二指腸潰瘍、塵肺和胃炎各1例。

2.2臨床表現

2.2.1以皮膚癥狀為主訴就診25例：主要表現為紅色結節、斑丘疹17例，環形紅斑3例，紅斑結節合并膿皰疹、膝部腫塊結節、脂囊瘤樣結節、皮下結節伴局部皮膚發硬和耳廓無痛性增生各1例。累及全身9例，面部及肢體受累5例，單純頭面部受累及四肢受累各3例，肢體及軀干受累2例，僅軀干、雙膝和耳部受累各1例。單純皮膚病變3例；除皮膚病變外，伴肺門縱隔淋巴結增大19例,伴肺部病變15例，伴外周淋巴結增大及眼部受累各6例，伴關節痛2例，伴縱隔淋巴結增大及胸腔積液、肺部間質性改變、肝脾受累、肺動脈高壓、發熱各1例。肝腎功能、免疫球蛋白及補體正常，紅細胞沉降率升高10例(23～64 mm/h)，C反應蛋白(CRP)升高8例(9～160 mg/L)，血管緊張素轉化酶(SACE)升高7例(56～131 U/L)，血鈣升高2例(分別為2.59和2.67 mmol/L)，抗核抗體陽性2例。

2.2.2以神經系統癥狀為主訴就診7例：主要表現為面部麻木和面癱1例，面癱、吞咽困難、聲音嘶啞和雙側肢體無力1例，頭痛、癲癇發作并雙下肢麻木無力1例，面部麻木、面癱合并單側肢體無力2例，僅雙下肢麻木無力2例。單純神經系統受累1例；伴肺門縱隔淋巴結增大6例，伴肺部病變和外周淋巴結增大各3例，伴眼底病變和發熱各1例。血常規、肝腎功能、免疫球蛋白及補體正常，紅細胞沉降率升高3例(22、36和73 mm/h)，CRP升高1例(8.7 mg/L)，SACE升高2例(94和101 U/L)，抗核抗體陽性1例；腦脊液檢查：蛋白均升高(0.48～2.44 g/L)，白細胞數升高2例(23×106/L和121×106/L)，糖降低3例(0.35、0.96和1.66 mmol/L)。

2.2.3以關節癥狀為主訴就診4例：主要表現為雙踝、雙肘和雙髖關節腫痛2例，雙膝和雙肘關節痛1例，僅雙膝關節痛1例。4例均伴縱隔肺門淋巴結增大，3例伴發熱，伴肺部病變、外周淋巴結增大及皮疹各2例。血常規、肝腎功能正常，類風濕因子陰性。

2.2.4以脾臟病變為主訴就診3例：表現為上腹不適1例，低熱和乏力1例，無癥狀體檢發現1例。影像學檢查1例示脾臟多發占位，1例示肝脾多發占位并腹膜后淋巴結增大，1例門靜脈周圍見多發囊狀低密度影。1例血小板44×109/L、白細胞1.05×109/L、間接膽紅素35.1 μmol/L、直接膽紅素41.7 μmol/L，余血常規、肝腎功能正常。

2.2.5以甲狀腺受累癥狀(消瘦、乏力、心悸)為主訴就診2例：超聲檢查示甲狀腺低回聲占位性病變，2例均伴雙肺門縱隔淋巴結增大，1例伴肺部斑片影。血尿常規、CRP、肝腎功能正常。甲狀腺功能檢查示促甲狀腺激素下降(均<0.150 mU/L)，游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸升高(27.6和30.7 pmol/L)，甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺微?？贵w陰性。

2.2.6以心臟癥狀(活動后胸悶、氣促，夜間不能平臥)為主訴就診1例：心電圖檢查示三度房室傳導阻滯，交界性逸搏心律，完全性右束支傳導阻滯。超聲心動圖檢查示左室壁節段性運動異常、雙房大、室間隔增厚、二尖瓣中度關閉不全、中度肺高壓、左室舒張功能減低、左室射血分數正常。CT檢查示縱隔淋巴結增大。

2.3誤診情況 ①以皮膚癥狀為主訴就診25例中22例就診皮膚科、3例就診中醫科，誤診為結節性紅斑和神經性皮炎各4例，過敏性皮炎和濕疹各3例，紅皮病和結核病各2例，尋常狼瘡、扁平苔蘚、脂囊瘤、硬皮病、銀屑病、普通感染和耳廓炎性纖維增生各1例。3例曾行抗結核治療(包括誤診為結核病2例及誤診為尋常狼瘡1例)，3例曾口服抗生素，余局部外用糖皮質激素、抗組胺藥及短程小劑量糖皮質激素口服，癥狀反復，耳廓無痛性增生者行手術治療。誤診時間2個月～20年。②以神經系統癥狀為主訴就診7例中6例就診神經內科、1例就診神經外科，誤診為Guillain-Barres綜合征3例，周圍神經病2例，結核病和腦轉移瘤各1例。1例曾行抗結核治療，1例曾行免疫球蛋白沖擊治療，6例給予中小劑量糖皮質激素及營養神經治療，效果欠佳。誤診時間10 d～2年。③以關節癥狀為主訴就診4例中3例就診骨科、1例就診風濕科，誤診為反應性關節炎3例，致密性骨炎1例，予非甾體類抗炎藥及短期小劑量糖皮質激素治療，癥狀可緩解。誤診時間2個月～2年。④以脾臟病變為主訴就診3例中2例就診普通外科、1例就診消化科，分別誤診為轉移瘤、淋巴瘤和纖維化型先天性肝內膽管擴張癥致門靜脈高壓、脾大及脾功能亢進。3例均未用藥，1例行脾切除。誤診時間3個月～20年。⑤以甲狀腺受累癥狀為主訴就診2例分別就診內分泌科和全科醫學科，均誤診為甲狀腺功能亢進，予抗甲狀腺功能亢進藥物治療，1例好轉，1例無效。誤診時間6個月和1年。⑥以心臟癥狀為主訴就診1例就診心血管內科，誤診為冠心病，予擴張冠狀動脈、抗血小板聚集及利尿治療，效果不佳，心力衰竭加重出現昏迷，行氣管插管機械通氣。誤診時間3.5年。

2.4病理診斷及治療

2.4.1病理診斷：所有患者病理組織學檢查結果均支持結節病診斷。①以皮膚癥狀為主訴患者均行皮膚活組織病理檢查確診，4例同時行經支氣管鏡肺活組織病理檢查(TBLB)及經支氣管鏡針吸活組織病理檢查(TBNA)，2例同時行CT引導下肺穿刺活組織病理檢查，1例同時行淋巴結活組織病理檢查，1例同時行胸膜活組織病理檢查。②以神經系統癥狀為主訴患者經腦穿刺活組織病理檢查、肺穿刺活組織病理檢查和TBNA確診各2例，經外周淋巴結活組織病理檢查確診1例。③以關節癥狀為主訴患者經TBNA確診2例，經肺活組織病理檢查和皮膚活組織病理檢查確診各1例。④以脾臟病變為主訴患者經脾臟活組織病理檢查、肝活組織病理檢查和脾切除術后病理檢查確診各1例。⑤以甲狀腺受累癥狀為主訴患者經TBLB和TBNA確診各1例。⑥以心臟癥狀為主訴患者經淋巴結活組織病理檢查確診。

2.4.2治療情況：①以皮膚癥狀為主訴患者確診后20例使用中小劑量糖皮質激素(醋酸潑尼松每日20～40 mg)，5例同時聯合外用糖皮質激素，1例同時聯合羥氯喹及外用糖皮質激素；2例單純服用羥氯喹；2例僅外用糖皮質激素；1例使用羥氯喹聯合沙利度胺。治療結束后1例視力受損嚴重者僅有光感，未恢復；余患者皮膚及其他系統癥狀均好轉。②以神經系統癥狀為主訴患者確診后起始均使用高劑量糖皮質激素(每日使用潑尼松≥1 mg/kg)，療程1年以上，4例初期采用糖皮質激素沖擊治療。治療結束后,4例病情明顯好轉，2例癥狀消失，1例仍有反復及進行性加重。③以關節癥狀為主訴患者確診后3例使用全身糖皮質激素治療，其中1例聯合使用羥氯喹，1例后期換用甲氨蝶呤；1例未用藥。治療結束后,4例癥狀均緩解。④以脾臟受累為主訴患者確診后均未行藥物治療，1例行脾切除術后好轉；余2例未予特殊治療，自行緩解。⑤以甲狀腺受累癥狀為主訴患者確診后均口服糖皮質激素，后癥狀均緩解，肺部影像亦有改善。⑥以心臟癥狀為主訴就診患者確診后予利尿、擴血管及每日潑尼松30 mg、雙腔永久起搏器植入，仍效果不佳，加大潑尼松用量至每日80 mg，并聯合硫唑嘌呤后癥狀緩解。

3 討論

3.1臨床特點 結節病病因尚未完全明確，女性多于男性，發病年齡以中青年為主，70%的患者為25～45歲，15歲以下及70歲以上發病者罕見[1-4]，本組性別、年齡特征與既往資料基本一致。該病大多起病隱匿，易誤漏診。90%以上的結節病患者有不同類型、不同程度的肺、胸內淋巴結受累，呼吸系統相關癥狀及典型胸部影像學改變是結節病廣為認知的臨床特點；同時結節病為多系統疾病，肺外受累比例為30%～50%[7-8]，當其以肺外癥狀為主要表現時更易誤診。

3.2鑒別診斷 結節病最常見肺外受累部位是皮膚，資料顯示其單獨累及皮膚者占4%～5%[9]，本組誤診病例中也以皮膚受累者最多。皮膚結節病好發于面部和四肢伸側，常為淡紅色至紫色，不潰破，一般無自覺癥狀。以結節性紅斑型和斑塊型結節病最常見，還包括瘢痕型、環狀型、凍瘡樣狼瘡型、丘疹型、大結節型、血管狼瘡樣型、皮下結節型和紅皮病型[10]。皮膚結節病與很多皮膚病皮損相似，有報道稱皮膚結節病誤診率為43.5%[11]。對反復發作的皮疹，尤其合并其他系統受累時，要想到結節病可能，及時行皮膚活組織病理檢查大多可確診。

神經結節病可累及神經系統的任何部位，以腦神經損害最常見，其中又以面神經受累多見，也可累及腦膜、腦實質，導致內分泌功能紊亂、認知功能下降、癲癇發作和肌陣攣等[12]。本組神經結節病患者面神經受累4例，也有腦實質、脊髓、外周神經受損表現。一項305例神經結節病的回顧性調查顯示，神經系統受累為結節病唯一表現者比例高達38%[13]，提示神經結節病存在大量誤診可能。Zajicek[14]提出中樞神經系統結節病的臨床診斷可分為肯定的中樞神經系統結節病、可能性較大的中樞神經系統結節病和可能中樞神經系統結節病，確診需病理學檢查，為避免不必要的神經組織活組織病理檢查，2015年Carlson等[13]提出FDG-PET發現結節病神經系統以外病灶的能力等同甚至高于鎵核素掃描，推薦用FDG-PET尋找結節病神經系統外受累的證據，后再進行活組織病理檢查。

心臟結節病常見表現包括房室傳導阻滯和室性心律失常[15]，患者可因完全性房室傳導阻滯和(或)充血性心力衰竭而猝死。對以心律失常起病者，尤其為高度房室傳導阻滯時，要警惕心臟結節病。和神經結節病類似，因該受累部位活組織病理檢查難以獲得，心臟結節病的診斷也具有一定挑戰性。另外，心臟結節病的心肌病變呈斑片樣分布，即使行心內膜活組織病理檢查，陽性率也不高。目前的心臟結節病診斷標準中均強調心外結節活組織病理檢查，再結合心電圖、心臟MRI影像學證據進行診斷[16-17]。2019年“中國肺結節病診斷和治療專家共識”建議對高度疑診孤立性心臟結節病、腦結節病者可經PET-CT來定位活組織病理檢查部位[18]。

有研究提示脾臟結節病的發生率在結節病中占7%[19]，其腹部影像多表現為非特異性脾臟增大伴腹膜后淋巴結受累或脾臟多發小結節，臨床上對脾臟占位性病變患者要考慮到結節病可能，從而避免不必要的脾切除。對以關節、甲狀腺受累為首發或唯一癥狀的結節病患者，僅從臨床癥狀難以診斷，本研究中這類誤診患者的肺部影像學均表現為肺門縱隔淋巴結增大，提示臨床醫生對這類患者要想到結節病的可能，及時行胸部CT檢查。

3.3治療情況 結節病具有一定自限性，接診醫生可據重要器官受損風險、死亡風險、對患者整體生活影響程度來決定是否立即治療。對以皮膚、甲狀腺、關節、脾臟等肺外癥狀為主要表現的結節病患者需據臨床表現、受累部位、嚴重程度、患者意愿及基礎疾病，來決定是否治療及個體化治療方案。結節病肺外重要臟器受累是使用系統性糖皮質激素治療的指征[18]。神經結節病患者的糖皮質激素治療劑量通常高于其他結節病患者，病情進展者要予甲潑尼龍每日1000 mg沖擊治療，療效不佳或有糖皮質激素禁忌證者可予免疫抑制劑治療[20-22]。本組4例行糖皮質激素沖擊治療。心臟結節病也應早期使用糖皮質激素或免疫抑制劑，對糖皮質激素的起始劑量目前尚無一致意見，有學者建議潑尼松每日30～40 mg[23]，也有學者主張更大的起始劑量如潑尼松每日40～60 mg[24]。糖皮質激素療程多主張1～2年，也有學者建議終生用藥[25]。同時還需針對不同的心臟表現予針對性治療，對終末期心力衰竭或嚴重難治性室性心律失常及復發性心源性休克患者可考慮心臟移植。

3.4誤診原因分析及防范措施 本研究42例中，除脾臟受累的3例未提及肺部情況，其余患者中多數有肺和(或)胸內淋巴結受累，說明對以肺外癥狀為主要表現的結節病患者，篩查胸部CT仍能提供重要的診斷依據。這些以肺外癥狀為主要表現者，誤診的最大原因是臨床醫生對結節病認識不夠，忽略尋找相關線索。對這部分患者，如開展多學科診療，及時篩查胸部CT可有效減少誤診。

胸部CT是提供結節病診斷線索的重要手段，但結節病的確診更依賴于病理組織學檢查。一般情況，活組織病理檢查選擇最容易接近的部位如淺表淋巴結、皮膚，且支氣管鏡及其輔助取樣技術對結節病的診斷價值極高[26]，超聲內鏡引導下TBNA在Ⅰ、Ⅱ期結節病患者中診斷陽性率為80%～90%[27-28]。本組活組織病理檢查組織大多數來自皮膚、淺表淋巴結和TBLB、TBNA等。對神經系統、心臟這些難以取到活組織病理檢查組織的部位，必要時可通過PET-CT來定位活組織病理檢查部位。

綜上所述，肺外結節病以不同系統癥狀為主要表現形式，無特異性，需結合臨床表現、影像學表現和病理檢查結果等進行綜合判斷，診斷和鑒別診斷過程較為復雜，各科醫生應予重視。多學科會診，篩查胸部CT可提供結節病診斷的重要線索，對累及皮膚、淺表淋巴結者優先選擇易接近部位活組織病理檢查，支氣管鏡下活組織病理檢查對獲取病理診斷也有極高的價值。對累及重要臟器的結節病患者，要做到早診斷和早治療，防止造成不可逆的器官損傷，以最大程度改善患者預后。