老年阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者房顫發生機制和治療的研究進展

山東第一醫科大學附屬省立醫院老年心內科，山東濟南250021

心房顫動（AF）是臨床常見的心律失常，隨著年齡的增加，AF的患者占比明顯增加，年齡＜45歲、45～65歲和年齡≥65歲的AF患者占比分別為2.8%、16.6%和80.5%［1］。近年研究發現，老年阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的發生率明顯增加，尤其是在老年冠心病患者中發生率更高，50%以上的冠心病患者和70%的冠狀動脈搭橋術后患者存在中重度OSA［2］。老年OSA和AF常存在共同的基礎疾病和相同的危險因素，OSA患者間歇性低氧、反復覺醒和胸腔壓力波動參與了心血管疾病的發生和發展，二者相互影響。因此，對OSA病理性情況下AF的發生機制進行深入研究，將有助于對老年AF的早期預防和治療，以減少相關心腦血管事件的發生。本文對近年來OSA引起AF發生機制的研究及相關治療進展進行綜述。

1 老年OSA患者AF的流行病學

睡眠呼吸異常（SDB）主要包括OSA和中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）。OSA發生于上呼吸道物理性阻塞，出現低通氣和呼吸被周期性阻斷，它的特點是睡眠過程中呼吸暫停時間至少10 s以上、血氧飽和度低于90%。CSA是由于中樞性呼吸驅動功能下降引起的呼吸暫停，其特點是出現周期性的呼吸逐漸增強、而后呼吸逐漸減弱，出現呼吸暫停和低氧血癥，最短持續周期10 min，常表現為潮式呼吸。

應用多導睡眠圖儀（PSG）監測是診斷SDB的方法，使用2012年的評分規則［3］。該規則將呼吸暫停定義為氣流減少90%，持續至少10 s；將低通氣定義為流量減少至少50%，血氧飽和度降低3%至少持續10 s。臨床上以每小時睡眠中呼吸暫停-低通氣的次數即呼吸暫停-低通氣指數（AHI）來區分SDB的嚴重程度：AHI＜5為無睡眠呼吸暫停、AHI 5～15為輕度、AHI＞15～30為中度和AHI＞30為重度；每小時睡眠期間CSA的次數≥5次，即中樞性呼吸暫停指數（CAI）≥5稱為重度CSA。

OSA是最常見的SDB綜合征。據估計，普通人群中約13%的男性和6%女性有中重度的SDB［4］；美國研究發現：老年人群的OSA發生率為29.4%［5］，明顯高于普通人群。May等［6］對843例老年男性SDB患者隨訪（6.5±0.7）年，發現年齡≥76歲的AF患者與CSA和潮式呼吸有關；即使調整心血管危險因素和疾病等混雜因素后，仍發現CSA與老年男性AF明顯相關。Tung等［7］研究發現，調整心血管危險因素后，CSA是老年SDB患者新發AF的預測因素，CAI＜5和CAI≥5患者的AF發生率分別是11.2%和25.7%；Manuel等［8］研究發現，伴有OSA的患者，在對陣發性AF行射頻消融術后AF復發的風險增加31%，而持續氣道正壓通氣（CPAP）治療可使AF復發的風險明顯降低，導管消融后的無AF存活率從33.3%提高到65.6%。吳少翔等［9］研究發現，經CPAP治療，電復律后AF的復發率由82%降至42%，調整多種變量（年齡、性別、BMI、高血壓、左心房大小和心室射血分數）后，OSA是AF復發的最強預測因素。

Dalgaard等［10］對22 760例年齡65～80歲的AF患者進行回顧性分析，發現AF患者中OSA的患病率為17.8%，且OSA與AF患者發生主要心腦血管事件明顯相關，是CHA2DS2-VASc危險因素以外、導致腦卒中發生的獨立危險因素［10］。這表明老年AF患者中，OSA的發病率高，且與心腦血管不良事件的發生有關。

由此可見，隨著年齡的增加，老年AF的發生率明顯增加，而OSA在老年人中的發病率也高于年輕人；CSA是老年新發AF的危險因素，OSA與AF轉復后或射頻消融術后的復發明顯相關；約每5例老年AF患者中就有1例患有OSA，而應用CPAP治療，可以降低老年AF的復發，也間接表明OSA與AF明顯相關。

2 老年OSA患者AF發生的病理生理機制

2.1 OSA患者心房電生理改變 Hong等［11］應用組織多普勒成像發現，OSA患者AHI與心房電機械活動激活時間呈正相關。Dimitri等［12］研究發現，OSA與陣發性AF患者心房電壓降低、特異性和廣泛性傳導異常、竇房結恢復時間延長有關。近年研究發現，OSA與心房傳導的異質性有關。常規心電圖上P波間期反應激動在心房內傳導的時間，最大P波間期（Pmax）和最小P波間期（Pmin）分別反映了激動在心房內最長和最短的傳導時間；P波離散度（PWD）是Pmax-Pmin，它反映心房傳導的異質性。Moham?mad等［13］對42例未經治療的OSA患者，進行24 h動態心電圖測量P波時限、PWD，證實OSA患者Pmax和PWD延長。Pinar等［14］對24例OSA患者行電生理檢查，發現心房間和心房內的傳導時間、PWD均明顯高于對照組；CPAP治療6個月后，心房內的傳導延遲現象及PWD均有明顯改善、心房傳導的異質性降低，認為這種效應可能會降低AF相關的風險。Patrick等［15］研究發現，即使應用CPAP治療30 d，也可以改善OSA患者的心房傳導。而Young等［16］研究發現，OSA患者AHI嚴重程度與V1導聯P波終末向量時限（PTFV1）負值增大有關，但與左心房異常的其他心電圖標志無關，認為PTFV1可能是OSA患者易誘發AF的重要標志。多數學者認為，PTFV1異常與左心房容積和壓力負荷過度增加有關；也有學者認為，它是左心房退行性纖維化或左心房傳導延遲和功能減退的結果［16］。因此，OSA患者心電圖改變與AF的關系仍需要進一步研究。

2.2 OSA患者心房結構的改變 左心房擴大被認為與舒張功能障礙嚴重程度、AF、中風、心力衰竭以及心肌梗死的發病率和死亡率有關。Thomas等［17］對150例老年OSA患者隨訪發現，發生AF的患者左心房內徑明顯增大。Drager等［18］研究發現，重度OSA患者的脈搏波速度和左心房內徑均明顯增加，二者呈顯著正相關關系。Tomas等［19］對142例OSA患者行心臟磁共振（CMR）檢查，發現OSA患者的右心室容積、左心房大小和左心室質量均增高；對AF介入治療效果分析發現，左心房直徑增加和OSA的患者，其射頻消融治療AF的成功率低。Tina等［20］應用CPAP治療OSA患者，發現可降低患者血壓、心房直徑和心室質量，降低肺靜脈隔離后AF復發的風險。

OSA患者左心房面積增大也與AF發生有關。Holtstrand等［5］對411例老年男性OSA患者研究發現，29.4%的患者患有中度至重度OSA（AHI≥15）；與輕度OSA的男性患者相比，左心房面積顯著增加；經線性回歸分析，調整超重、AF、射血分數降低的心力衰竭、高血壓和二尖瓣返流因素后，與無OSA組比較，重度OSA組和中度OSA組左心房平均面積分別增加（1.7±1.5）cm2和（1.3±1.1）cm2，左心房面積與OSA的患病率和嚴重程度獨立相關。Philipson等［21］應用CMR檢查發現，左心房容量增加和左心房功能改變比左心房直徑更能預測AF發生；左心房舒張末期容量≥118 mL和左心房射血分數≤38%是AF發生的預測因素，陰性預測值是95%；右心室局部纖維化不僅與左心房容量增加有關，而且是預測新發AF的獨立危險因素［21］。

重度OSA患者發生左心房擴大的患病率是無OSA患者的2倍。二維超聲測量左心房大小的方法是左心房容積指數，與磁共振成像和計算機體層攝影相比，左心房容積指數能更準確地估計左心房大小，而且容積指數在臨床和科學研究上都得到了廣泛的應用，使我們能夠長期隨訪，并調查OSA治療是否可以縮小左心房，從而預防相關的心腦血管疾病。

2.3 OSA患者自主神經功能改變 中樞和外周化學反應性增加使交感神經活性和自主神經的不平衡增加，這是導致AF的重要因素，由于這種化學反應性隨著年齡增加而減弱，它在老年患者中的作用尚不清楚［7］。低氧血癥與年齡＜60歲患者的AF發生有關，而對年齡＞65歲的OSA患者，沒有發現這種關系［22］；但是，對OSA患者電復律后AF復發增加的原因進一步研究發現，夜間AHI更高的患者電復律后AF復發增加［23］。在動物試驗中，AF轉復后30 min時出現急性阻塞性呼吸事件增加了再誘發AF的易感性，阿托品、β-受體阻滯劑和腎去神經治療可以降低AF的易感性，這表明低氧血癥和交感迷走神經失衡導致AF的易感性增加而誘發AF［24］。

總之，OSA患者左心房結構和功能重構可導致左心房肌細胞的電生理和離散度不穩定，使心房內和心房間傳導時間延長以及竇性脈沖擴散的異質性增加，在左心房舒張壓力增高時，最大舒張電位降低，心肌細胞更易去極化，增加心律失常的敏感性，AF的發生率增加；通過24 h動態心電圖記錄可及時發現OSA患者P波間期、Pmax、PWD和PTFV1心電圖改變；通過超聲及CMR檢測心房結構和功能的變化，這些改變與AF的關系，仍需要進一步研究證實。

3 老年OSA患者AF發生的電生理機制

研究在OSA情況下心房結構和功能的改變，探索AF發生的分子和電生理基礎，可以從OSA患者心房電生理學表型的改變，來觀察藥物的有效性和致心律失常作用。應用抗心律失常藥物，可以有效預防AF發作并控制AF的節律。

3.1 代謝異常 細胞代謝功能障礙是OSA患者間歇性缺氧造成心肌組織氧化應激的特征。對OSA模型大鼠死后心房組織的分析顯示，參與糖酵解、檸檬酸循環和無氧糖酵解的酶調節異常，導致總的三磷酸腺苷（ATP）生成減少和能量代謝的損害，最終導致活性氧（ROS）的產生增加［25］。

大量證據表明，ROS及線粒體和新陳代謝功能障礙促進心律失常的發生。在ROS水平增高的情況下，心肌細胞離子通道的改變包括：通過對Ryano?dine（RyR2）受體的作用，使舒張期肌漿網Ca2+釋放增加，以及通過作用于晚期Na+電流（INa-L）的調節物，如Ca2+鈣調素依賴的蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）使INa-L增加［26］，PKC可使INa-L上調；在氧化應激時，給予H2O2使動作電位間期（APD）延長的作用可通過抑制PKC而減弱［26］；低氧時大鼠心室肌細胞INa-L升高，這種情況被認為是PKC活性增加的結果。從大鼠大腦皮層細胞顯示，缺氧時磷脂酰絲氨酸（一種PKC激活劑）增加，繼而細胞內Ca2+增加；PKC反過來磷酸化大鼠腦細胞中電壓門控Na+通道的α亞單位，從而改變通道動力學以延緩失活［26］。由于α亞基介導通道的電壓依賴性失活特性，這種現象在心臟Na+通道中是否有相似的作用，值得進一步研究。對兔心室肌細胞的研究證實，PKC和CaMKⅡ的抑制劑雙吲哚馬來酰亞胺VI（BIM）和KN-93可減弱缺氧時INa-L的升高，而對非缺氧情況下無影響［27］，提示這些蛋白與缺氧時INa-L的升高有關。

在動作電位（AP）的平臺期，這種INa-L貢獻了大約 50%的 Na+負荷。Chadda等［28］研究發現，INa-L增加是導致觸發活動和心律失常的基礎，INa-L的增加通過以下途徑導致心律失常的發生：①舒張期的去極化現象導致自律性增加，從而觸發傳導系統中不適當的AP；②AP平臺期延長導致L型Ca2+通道的再激活，引起早期后除極（EADs）；③細胞內Na+增加，通過作用鈉-鈣交換體（NCX）而引起Ca2+超載，導致晚期后除極（DADs）；④APD變異度增加；⑤復極和有效不應期離散度增加。因此通過作用于Na+通道，代謝異常引起的ROS增加導致觸發活性和AF易發的環境，這可以解釋與OSA相關的低氧血癥期間AF發生的原因。

3.2 組織重構 心臟重構主要是由于壓力或容量超負荷造成的，胸腔內負壓作用于心房和心室壁，通過機械-電反饋機制導致心律失常。OSA伴隨的間歇性缺氧和氧化應激也可導致心肌肥厚，這種肥厚的心肌與ROS上調的信號激酶（絲裂原活化蛋白激酶、c-jun氨基末端激酶、p38、Akt）和轉錄因子（NF-κB、AP-1、TNF-α、胰島素樣生長因子II、IL-6）有關［29］；細胞凋亡增加也有助于結構重構，在OSA大鼠模型中可見心房肌細胞的電生理重構和分子重構［28］。

在心臟功能下降時，不管心衰的原因如何，AP發生了改變，可見APD和QT間期延長，APD在空間和時間上的不均勻性增加。在兔模型中觀察到的心房重構引起的變化包括PR間期延長和房室結傳導減慢，推測是由于HCN1和Cav1.3離子通道基因表達減少引起的［27-28］。在OSA大鼠模型中，P波間期延長［25］，這與患者發生AF的風險增加有關，這些改變都是心律失常高發的病理基礎。

3.3 炎癥反應 對接受AF消融的患者進行薈萃分析顯示，C反應蛋白（CRP）和腦鈉肽（BNP）水平升高分別使AF復律后復發的風險增加2.3倍和4.4倍［20］。持續的代謝異常和氧化應激可導致慢性炎癥，與AF相關。OSA患者在缺氧情況下，炎癥因子如TNF-α增高，引起炎癥通路調節因子NF-κB激活［28］，在體外模型中也證實，NF-κB在間歇性低氧血癥刺激下活性增加［17，28］。另一項研究發現，OSA患者細胞內TNF-α和IL-8表達增加、單核細胞產生ROS 增加［19，28］。以上研究提示，在間斷性低氧血癥情況下，炎癥通路上調。

已明確炎癥因子如TNF-α和IL-1β介導的電生理作用的特征。在氧化應激過程中，NF-κB與SCN5A（一種編碼合成鈉離子通道的基因）結合增加，引起Nav1.5表達下降，與傳導速度減慢有關［30］；NF-κB對AP擴散的其他因素也有影響，在給予AngⅡ后，NF-κB出現過表達，Nav1.5表達下降，外向鉀離子流和鈣離子流均下降，這都可增加心律失常的風險［28-30］。小鼠TNF-α上調導致AP延長，是由于鉀離子通道Kv4.2、Kv4.3和Kv1.5蛋白表達減少，引起兩種鉀離子流（Ito和IK-slow）降低所致［30］；TNF-α過表達的轉基因小鼠顯示舒張期細胞內Ca2+增加，給予TNF-α和IL-1β后，在電起搏過程中有自發性波形出現，Ca2+釋放不同步性增加［29-30］；TNF-α 和 IL-6也可以使肌漿內質網鈣-ATP酶（SERCA2）轉錄下調，導致舒張期細胞漿內的Ca2+增加，引起DADs發生增加［28-30］；心臟組織TNF-α過表達的轉基因小鼠，心肌細胞間的縫隙連接蛋白如Cx-40明顯下調、Cx-43從心肌細胞間的潤盤脫離［30］。

由此可見，TNF-α主要通過降低鉀離子通道表達、增加舒張期細胞內Ca2+濃度和下調心房肌細胞間的縫隙連接蛋白Cx-40而引起AP延長、延遲后除極增加和心肌細胞間傳導減慢，誘發房性心律失常的。

3.4 自主神經失衡 自主神經失衡是指自主神經系統中的交感神經活性增加和迷走神經系統活性降低的一種狀態。OSA發生的頻率與自主神經失衡有關，在低通氣時，胸腔內負壓和間斷性低氧血癥引起壓力感受器反射、化學感受器反射和從睡眠中覺醒。交感神經活性增加是OSA患者心血管事件發病率和死亡率增加的基礎。

AF患者的自主神經系統激活被認為發生在AF形成之前。當交感神經活性持續增高時，也伴有迷走神經和副交感神經（如膽堿能神經）對心臟的刺激增加［23］。Tan等［31］研究發現，先有星狀神經節和迷走神經活性增加，隨后發生從房性心動過速形成AF；這一現象可以通過冷凍消融心臟雙側的自主神經而消除，證實了這種因果關系；而且，用犬AF動物模型證實，膽堿能刺激在觸發AF形成中發揮重要作用［23］。因此，與OSA相關的迷走神經活性增加具有潛在的引起AF的作用。

交感激活通過作用于β腎上腺素能受體，引起一系列信號轉導，最終PKA磷酸化包括L-型鈣通道的幾種主要蛋白，引起一過性 Ca2+瞬變增加［28-29］；迷走神經興奮通過降低心房有效不應期（AERP）和心房興奮波傳導的波長而促進房性心律失常的發生，這一波長的降低，可以在心房肌細胞間產生更多的折返環，因此使AF得以維持；通過M2膽堿受體的βγ亞單位激活IKACH通道，是刺激迷走神經后引起AERP降低的原因［23］。APD延長和Ca2+瞬變的偶聯喪失誘發DADs，與誘發心律失常的物質相互作用，產生AF。

4 老年OSA患者AF的治療

OSA患者發生AF后，心腦血管事件發生率和死亡率增加，可導致致殘、栓塞性腦卒中和心力衰竭；應用抗栓、抗心律失常藥物、導管消融或迷宮手術治療AF，可以成功降低AF相關的死亡率［21］。

4.1 非藥物治療

4.1.1 CPAP 治療OSA首選CPAP，這對心腦血管均有益。給予CPAP治療的OSA患者，其AF的復發率降低40%［9］；矯正多種變量（年齡、性別、BMI、高血壓、左心房大小和心室射血分數）后，OSA是導管消融后AF復發最強的預測因素；導管消融后，OSA使再發AF的風險增加25%，與未經CPAP治療的患者相比，給予CPAP治療，消融術后OSA患者無AF生存率明顯增加［8］；CPAP也成功降低了沒有進行射頻消融的患者的AF發生率［20］。

4.1.2 神經刺激和口腔裝置 對于CPAP依從性低的患者，可以應用神經刺激和口腔裝置。一項研究證實，對患者舌下神經刺激可以改善氧飽和度和降低AHI的嚴重程度［32］；對126位參與者研究證實，對上呼吸道刺激可以產生降低OSA嚴重性的類似作用［33］；口腔裝置對部分患者而非全部OSA患者有益，而且不像CPAP一樣有效，但患者的依從性好，盡管需要更多的研究，但通過降低OSA的嚴重性、神經刺激和口腔裝置可以改善OSA患者心律失常的臨床終點。

4.1.3 懸雍垂腭咽成形術 韓國的一項研究發現，對OSA患者行懸雍垂腭咽成形術后，與未進行手術的患者相比，AF發生明顯降低［34］。

4.2 藥物治療 目前AF的治療可分為：心率控制、節律控制和混合節律控制。對OSA和AF同時存在的治療策略是應慎重考慮的。歐洲心血管病學會推薦［35］：埋藏式心律轉復除顫器（ICD）適用于心力衰竭和AF的治療，治療心力衰竭藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARBs）、β受體阻斷劑和醛固酮受體阻滯劑，也可使AF的發生率下降，但發現伊伐布雷定可增加AF的風險；決奈達隆禁用于心力衰竭合并AF的患者；而且，發現ⅠA類抗心律失常藥物（AADs）由于增加室性心律失常的發生，而增加心力衰竭和AF患者的發病率和病死率。CAST研究發現，ⅠC類AADs與心肌梗死后患者死亡率的增加有關［35］；盡管可達龍并沒有增加心力衰竭患者的病死率，在心力衰竭猝死試驗（SCD-HeFT）對LVEF＜35%的研究中顯示：可達龍不比安慰劑好。其他的研究也提示，應用可達龍對嚴重心力衰竭患者的臨床終點無益。索他洛爾是另外一種AAD，用于治療室性早搏，也不推薦用于左室功能異常的患者，除非已經植入了ICD的患者［35］。

治療炎癥的藥物對控制OSA合并AF患者也是有益的。ACEI具有抗炎的作用［36］，這可以解釋它們對AF的治療也是有益的。具有明顯抗炎作用的類固醇，以及證據表明具有抗炎特性的他汀類藥物、魚油和維生素C，在人類研究和動物模型中也被證明可以降低新發AF和AF的負荷［35-36］。直接針對白介素的治療也是具有潛力的，Canakinumab抗炎抗栓研究（CANTOS）發現：給予IL-1β抑制劑Canakinum?ab，可以降低患者 MI后心血管死亡風險［36］；因此，IL-1β抑制劑是否具有抗心律失常和預防AF的作用值得未來進一步研究。但是，抗炎治療需謹慎對待，比如H1抗組胺藥物，由于其對HERG1鉀離子通道的作用、易引起潛在的致命性心律失常，而使心血管死亡風險增加［28］。

值得注意的是，與輕度OSA患者相比，AADs控制AF節律對嚴重OSA患者效果較差［35］；因為自主神經張力不穩定和IKACh通道是OSA患者發生AF的關鍵環節，推測作用于IKACH通道的AADs如胺碘酮，是未來OSA患者預防AF發作研究的靶點［35］。但OSA豬的動物模型證實，氣管負壓可使豬的AERP縮短、增加AF的敏感性，AERP的縮短可通過阿托品或阿替洛爾調節，但不受Ⅲ類AADs藥物（可達龍和索他洛爾）的影響［37］；因此，對預防OSA患者AF發作的AADs需要進一步研究。

5 總結

OSA是嚴重危害老年人健康的一個綜合征，大量研究表明，OSA與AF是相互聯系的，多種機制導致OSA患者AF的發生；常規心電圖和動態心電圖檢測，可及時發現AF；定期心臟超聲和CMR檢查可早期發現心房結構和功能的異常；CPAP治療可以有效地預防AF的發作；對OSA患者AF發生的電生理機制的深入研究，可為未來控制多種危險因素、干預并發癥、開發新的藥物提供理論依據，對臨床老年OSA患者AF的治療策略提供新的途徑。