α1-AT及NE在慢性阻塞性肺疾病發病及治療中作用的研究進展

黃平，李玉紅

1青海大學，青海西寧810001；2青海大學附屬醫院呼吸科，青海西寧810001

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續氣流受限為特征的呼吸系統常見疾病，可進一步發展為肺動脈高壓、肺心病、呼吸衰竭，嚴重影響患者的生活質量和生命健康。2019年一項系統評價指出，全球COPD患病率約為12.16%，其中男性患者為15.70%，女性患者為9.93%［1］。王辰等［2］研究表明，2012—2015年中國人群COPD的總體患病率為8.6%，約有1億人患有COPD，且40歲以上人群為該疾病主要發病群體，患病率高達13.7%。COPD已經成為我國第三大死亡原因［3］，迫切需要針對COPD的預防和治療策略進行深入研究。研究發現，中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）能夠水解彈性蛋白進而引起組織損傷以及重塑，使臟器正常結構及功能發生改變，而α1抗胰蛋白酶（α1-AT）具有抑制NE的水解功能從而達到保護臟器功能的作用。近年研究發現，蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡在COPD發生過程中起重要作用，COPD患者體內α1-AT水平表達降低而NE升高，引起機體內α1-AT及NE的失衡，最終導致COPD的發生及惡化。現就α1-AT與NE在COPD中作用的研究進展進行綜述。

1 α1-AT與COPD

1.1 α1-AT的理化性質 α1-AT由418個氨基酸組成，含有24個氨基酸的信號肽。其成熟蛋白是一個單一的多肽鏈，含394個氨基酸，分子量約52 kDa，約15%由碳水化合物組成［7］。α1-AT基因定位于14號染色體長臂的 14q31-32（41）位［4］。最初研究發現，血清α1-AT的主要來源是肝臟［5-7］。隨后該物質也被證明在肝外細胞類型中表達，包括人外周血單核細胞、支氣管肺泡巨噬細胞和母乳巨噬細胞［8］、中性粒細胞［9］等。隨著研究深入，發現肺泡上皮細胞不僅是一種結構性屏障，而且通過合成多種介質積極參與氣道炎癥反應的調節，并且肺組織分離的肺泡Ⅱ型上皮細胞產生具有生物活性的α1-AT。

1.2 α1-AT與COPD

1.2.1 α1-AT缺乏（AATD）與COPD關系 近年越來越多的研究發現，COPD的發生與α1-AT缺乏所致的蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡密切相關。其首先由Laurell和Eriksson通過紙電泳證明了肺部病變患者血清α1-球蛋白的缺失［10］，同時觀察到與肺氣腫的發生相關，并且發現α1-球蛋白缺失部分主要是α 1-AT。因此，α1-AT的替代治療或可成為未來對肺部疾病的治療手段之一，這有助于解釋肺部疾病的發生與α1-AT間的關系。

α1-AT水平缺乏是COPD的公認危險因素。在2014年波蘭的一項研究中，對近2 500例COPD患者體內α1-AT水平進行檢測，發現約13%的患者體內α1-AT缺乏［11］。英國的一項研究發現，COPD患者中23.7%被診斷為AATD，AATD診斷與COPD嚴重程度密切相關［12］。Calle等［13］研究發現，AATD患者越年輕、患COPD的概率明顯增加。然而Molloy等［14］研究發現，在吸煙者群體中AATD患者發生COPD和肺功能受損的風險是增加的，而不吸煙群體中AATD患者發生COPD的風險不增加，這一結論對蛋白酶-抗蛋白酶理論在COPD的發病機制發起了挑戰。綜上所述，AATD是發生COPD的病因之一，盡早識別AATD患者，有助于減少AATD患者發生COPD可能性。

1.2.2 非AATD與COPD的關系 盡管AATD公認為是COPD的危險因素，然而α1-AT水平在無AATD的COPD患者中的作用尚未引起關注。Serapinas等［15］研究發現，在無α1-AT缺陷的COPD患者中，α1-AT水平與C反應蛋白、可溶性CD14、可溶性腫瘤壞死因子受體-1（sTNFR-1）呈正相關，與第一秒用力呼氣量（FEV1）呈負相關。一項在西班牙11個地點進行的多中心、以人群為基礎的研究發現，COPD與有呼吸道癥狀但未達到COPD診斷標準患者的血清中，α1-AT水平均高于對照組，且血漿α1-AT水平與FEV1/用力肺活量（FVC）比值呈負相關［16］。上述結果表明，α1-AT同樣是反映非AATD的COPD患者全身炎癥的一重要指標，在防御炎癥方面起著重要作用［17-20］，而且α1-AT水平升高與COPD惡化的危險性增加相關［21］；其值越高的COPD患者全身炎癥狀態越差，10年死亡率越高［22］。這表明，α1-AT可能成為非AATD的COPD患者預后的生物標志物。

故檢測患者體內α1-AT水平，一方面對于AATD患者可以早期予以α1-AT替代治療，降低COPD發生的風險，另一方面對于沒有α1-AT缺乏的COPD患者可以預測其預后，并且評估其全身炎癥狀況，通過采取相關措施降低患者全身炎癥狀態，以延緩COPD的病情惡化的速度。

2 NE與COPD

2.1 NE的理化性質 NE是由218個氨基酸殘基組成的蛋白質，其主要來源于中性粒細胞溶酶體［23］，其主要功能為促進炎癥反應、降解細胞外基質（包括彈力蛋白、膠原蛋白等）、降解肺泡表面活性物質、破壞蛋白酶-抗蛋白酶平衡等。

2.2 NE與COPD的關系 Samantha等［24］研究發現，COPD惡化時患者痰標本中NE水平顯著增加，抑制NE可改善肺功能和氣道炎癥。Wang等［25］采用動物實驗研究發現，吸入布地奈德可通過減輕肺部炎癥反應和降低病變肺組織中NE的表達水平，改善大鼠肺功能和右心室功能障礙。Richard等［26］將NE特異性纖維蛋白原裂解產物Aα-VAL360作為觀測指標，隨訪4年，發現Aα-VAL360水平與COPD患者的疾病嚴重程度相關，急性加重時高于穩定狀態，并且與疾病進展有關。

上述研究結果表明，NE或其代謝產物水平與COPD惡化程度呈正相關，且對疾病的預后有重要價值，可以作為COPD患者預后的生物標志物。

3 α1-AT/NE失衡導致COPD的機制

上述結果顯示α1-AT與NE均與COPD相關，α 1-AT/NE這一蛋白酶-抗蛋白酶系統平衡的破壞是導致COPD發生發展的重要原因。α1-AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是NE的主要抑制劑，其主要功能是通過抑制NE來保護肺組織免受蛋白水解損傷。α1-AT或NE活性升高均會導致細胞外NE過量水解彈性蛋白，引起組織損傷并改變重塑過程；而彈性蛋白是賦予肺組織彈性的結構蛋白，主要存在于支氣管和肺實質。當NE過多引起彈性纖維的溶解，可導致組織損失、肺泡結構改變和肺氣腫，并逐漸發展為 COPD［27-29］。

4 α1-AT、NE相關藥物在COPD治療中的應用

Jan等［30］研究發現，COPD患者以霧化吸入α1-AT方式治療4周后，患者FEV1明顯升高、停止吸入4周后FEV1下降，表明α1-AT霧化吸入對氣道有早期抗炎作用并且能夠改善COPD患者肺功能，而且對首次惡化的時間沒有影響，安全可靠。

但與NE抑制劑相關的治療顯示，其并不能改善COPD患者的肺功能、癥狀及體征。在一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組Ⅱb期試驗中得出了不同結論，該研究為評價COPD患者應用NE抑制劑AZD9668，發現當AZD9668分別以5、20、60 mg劑量應用時，患者的耐受性均良好，發生的不良事件相似，但均沒有改善COPD患者3個月時的肺功能參數、體征或癥狀。另外一項隊列研究同樣發現，在布地奈德/福莫特羅維持治療的基礎上，NE抑制劑AZD9668治療3個月后并沒有改善COPD患者的肺功能、呼吸體征和癥狀，也沒有改善SGRQ-C評分［31］。這一結論對NE在COPD發病機制中的作用提出了挑戰［32］。

但目前，雖國外對COPD患者應用α1-AT制劑以及NE抑制劑的療效進行了相關研究，但存在樣本量較少、評估時間較短等問題，不能充分表明其療效對大多數患者的效果。我國對于α1-AT制劑以及NE抑制劑的臨床試驗及臨床應用也較少，因此需要更多研究來明確α1-AT制劑及NE抑制劑的療效以及安全性，以提高COPD患者的早期治療并且改善其預后。