交叉性小腦神經機能聯系不能的發病機制及影像學檢查技術的研究進展

山東第一醫科大學第二附屬醫院影像科，山東泰安271000

交叉性小腦神經機能聯系不能（CCD）是指幕上腦組織病變引起的對側小腦半球血流量及代謝減低的現象［1］。1980年，Baron等［2］使用15O2吸入聯合正電子發射斷層成像（PET）技術，最先揭示了幕上腦梗死患者對側小腦半球血流、代謝活動同時減低的現象。2002年，Gold等［3］把CCD定義為大腦皮質（主要是額、頂葉皮質）傳入神經沖動的減少，使與其存在神經解剖學聯系的對側小腦腦電活動出現自發性抑制，進而導致血流量減少。近年來，隨著代謝、血流動力學等測定技術的進步及影像新設備的應用，對神經機能聯系不能發生機制的研究逐漸深入，發現中樞神經系統多種疾病如腦卒中、癲癇、腦腫瘤、腦外傷、腦炎及克雅氏病等［4-7］均可能引起神經機能聯系不能現象，研究認為CCD的發生與患者的臨床預后、神經功能恢復有關［8-9］，其發病機制還有待進一步探究。為此，本文就CCD的發病機制及影像學相關研究進展進行綜述。

1 CCD的發生機制

1.1 血流動力學改變 有研究認為，幕上腦損傷后出現鄰近腦組織低灌注的現象與缺血半暗帶的范圍擴展有關，但是這種學說只可解釋同側大腦半球血流下降現象，無法很好地解釋遠隔小腦代謝血流減低的原因［10］。Yamauchi等［11］解釋為，由于涉及大腦中動脈供血區（前額葉和顳葉）的病變損傷引發神經活動抑制，導致與其相關聯的局部腦組織血流量發生變化，但是小腦半球依然保持著完整的血管反應性，而傳入神經沖動的減少、區域新陳代謝的減低可能導致局部血管收縮，從而引起小腦血流灌注減少。

1.2 遲發性神經元死亡 遲發性神經元死亡是一種損傷腦組織缺血缺氧后引發的細胞死亡形式，因Ca2+超載表現為神經元腫脹、胞體皺縮等。該理論認為幕上腦損傷會引起不同程度的神經元死亡，導致對側小腦半球神經沖動傳入減少、血流降低，由此表明遲發性神經元死亡與CCD的發生有關［12］。

1.3 卒中后全腦炎 指發生幕上腦卒中后激活免疫反應引起以神經炎癥為特征的全腦炎癥，由受損細胞釋放損傷相關分子模式（DAMPs）引起，隨后DAMPs被攜帶相應識別受體的免疫細胞檢測到，受體介導細胞內信號通路的激活［13］。小膠質細胞便是最早對DAMPs作出反應的細胞群之一。通過記錄小膠質細胞高度表達的轉位蛋白放射性配體（PK11195），進行PET掃描發現活化小膠質細胞在發病1周內聚集，幾個月后在遠隔區域檢測到［14］。PET和MRI彌散張量聯合成像顯示，活化的小膠質細胞沿錐體束分布到丘腦和橋腦，暗示了順行性變和炎癥之間存在聯系［15］。一項研究發現亞急性期（卒中后13～28 d）非梗死側的PK11195結合增加，與PET在腦缺血后期測定的該區域的神經元丟失一致，為小膠質細胞活化和遠端繼發性神經退行性變存在關聯提供了直接證據［16］。因此，卒中后全腦炎的小膠質細胞活化可能是CCD發生機制的另一種解釋。

1.4 神經傳導通路的中斷或抑制 這是目前無論從分子水平還是解剖學結構都可以較好地解釋CCD現象發生的較公認的理論和假說。其解剖學基礎是皮質-橋腦-小腦（CPC）纖維束通路。CPC纖維束源自大腦皮質（額、頂葉皮質，以中央前回及中央后回為主），經內囊傳導至同側腦橋，再跨中線經對側小腦中腳到達對側小腦皮質。幕上腦損傷后，病灶處神經纖維的軸突發生華勒氏變性，軸索、髓鞘斷裂或損傷以致病灶遠側軸突得不到胞體的營養支持逐漸變性解體，造成通路中斷，傳導至對側小腦半球的神經沖動減少或消失，從而導致小腦功能障礙，產生CCD現象［17］。Serteser等［18］通過測定大鼠大腦中動脈閉塞后的大腦皮層和對側小腦的一氧化氮指標（亞硝酸鹽和環磷酸鳥苷）和脂質過氧化產物（丙二醛和共軛二烯）的水平，發現對側小腦半球一氧化氮指標和脂質過氧化物的水平均顯著高于同側小腦半球，發現了CCD產生的生化證據，從而從分子水平上支持了CPC通路的中斷導致CCD發生。Kelly等［19］在研究自閉癥患者作用于小腦功能障礙的神經通路時，發現前內側額葉和對側小腦半球確實存在功能連接。

2 CCD影像學檢查技術的研究進展

2.1 單光子發射計算機斷層（SPECT）/PET成像 SPECT/PET成像技術是檢測血流灌注的金標準。自Baron使用PET成像技術發現CCD現象以來，隨后更多學者使用SPECT和PET技術對這種現象進行深入研究，以評測對側小腦血流量、氧代謝率以及攝氧分數等參數指標［20］。Komaba等［21］在研究CCD發生的影響因素時，運用SPECT技術對113例單側幕上腦梗死患者的顱腦進行掃描，發現影響CCD發生的主要決定性因素是幕上梗死灶的位置而不是嚴重程度，其中又以中央后回和緣上回為主。Sin等［22］對74例出血性腦卒中患者行顱腦SPECT檢查發現，病灶位置和出血體積是CCD的誘因，而CCD與出血性腦卒中患者6個月以上運動恢復不良有關，進一步表明了SPECT技術在CCD診斷中的價值。Joya等［9］研究大鼠腦缺血后CCD現象與神經功能恢復的關系時，利用PET技術觀察大鼠腦缺血再灌注后小腦代謝情況，結果發現腦缺血后CCD的程度是神經系統恢復的預測指標，表明了PET成像在CCD現象研究中可行性。但由于PET成像成本高、費用高，空間分辨率不高，具有輻射性等缺點，所以其在臨床中的應用也受到一定的限制。

2.2 CT灌注成像（CTP） CTP成像是指經靜脈注射對比劑對感興趣層面連續多次掃描，來獲得該層面每一像素的時間-密度曲線，從而反映器官組織灌注量的變化。評價參數［23］有腦血流（CBF）、腦血容量（CBV）、平均通過時間（MTT）和達峰時間（TTP）、殘余功能的達峰時間（Tmax）、表面通透性（PS）。劉帥良等［24］使用320排低劑量容積CT對158例慢性腦缺血患者行全腦CTP檢查，分析大腦各供血區及小腦半球的各灌注參數值，發現CTP可直觀和定量的描述慢性腦缺血患者腦組織異常灌注區微循環狀況，還可反映各個腦區與小腦聯系程度。Sommer等［25］認為，利用全腦CTP檢查技術可以檢測到腦梗死后CCD現象，并得出CCD的影響因素主要是幕上梗死灶的位置和灌注減低程度。Fu等［26］亦曾運用320排CT對62例單側幕上腦出血患者行CTP檢查，發現TTP是檢測幕上自發性腦出血患者CCD現象的最敏感指標，表明CTP成像技術腦出血患者是一種穩健可靠的檢查方法。但CTP成像技術因需要注射對比劑，具有輻射性，灌注參數和圖像質量受掃描條件和患者心功能等多種因素影響等特點，也使其目前在臨床中的應用尚有一定的局限性。

2.3 磁共振灌注成像（PWI） 磁共振灌注成像是基于團注對比劑追蹤技術，通過測量血流動力學參數無創地評價組織血流灌注狀態。根據內源性對比劑和外源性對比劑的使用，CCD檢測常用的PWI技術又分為動態磁敏感對比成像（DSC）和動脈自旋標記成像（ASL）。

2.3.1 DSC DSC-PWI成像采用外源性對比劑（如釓對比劑），屬于對比劑首過法。常用的評價參數有CBF、CBV、MTT 和 TTP。Lin等［27］采用 DSC-PWI技術對301例急性腦卒中的患者進行回顧性研究，發現DSC-PWI成像可以用于CCD的檢測。研究表明，DSC-PWI檢測CCD的陽性率約為20%［28］，而SPECT/PET的檢測率可達50%［29］，所以PWI對CCD的檢出率有待提高。除此之外，因受磁敏感偽影干擾及需要注射對比劑等限制，DSC-PWI在CCD檢測中的應用尚需進一步評估。

2.3.2 ASL ASL是一種無需注射外源性對比劑，而以動脈血液中水分子為內源性示蹤劑來反映血流灌注的磁共振檢查技術。通過測量局部腦組織CBF值來反映血流動力學信息，對腦部疾病的臨床診斷、治療及評估有著重要的參考價值［30］。有研究對130例腦膠質瘤患者接受標準治療（手術切除聯合放化療）后的CCD現象進行分析，發現放射冠、基底節、島葉的病灶與CCD的發生顯著相關，ASL-CBF圖和DSC-rCBF圖的診斷性能較高［31］。ASL對超急性腦梗死后CCD的檢出率是75%［32］，對亞急性腦梗死后CCD的檢出率為52%，與PET/SPECT的檢出率一致［33］，表明ASL成像無論從對比劑使用、結果可重復性還是陽性結果檢出率方面都具有獨特優勢，為未來CCD的研究提供了可靠的檢查手段，可以作為一種替代SPECT/PET的無創性檢查方法［4，32，34］。

2.4 磁共振功能成像

2.4.1 磁共振彌散成加權成像（DWI） DWI是指在常規MRI序列的基礎上，在x、y、z軸這三個彼此相互垂直的方向上加上彌散敏感梯度，以此得到反映體內水分子擴散變化情況的磁共振圖像。DWI能夠間接反映腦組織的微觀結構及變化情況，是目前僅有的能夠檢測活體內組織水分子擴散運動情況的無創性檢查方法。在DWI成像方法中以表觀彌散系數（ADC）代表組織內水分子運動的快慢情況，并得到ADC圖。由于普通的DWI成像僅顯示出不同組織內水分子運動情況，不能顯示腦內血流灌注及代謝變化，所以單獨使用DWI成像對CCD進行研究的報道較少，多為DWI聯合其他成像技術研究CCD的情況。

2.4.2 彌散張量成像（DTI） DTI是以DWI技術為基礎的一種磁共振成像方法，通過給予6個以上方向的擴散敏感梯度場，從而在三維空間內能全面的得到體素內水分子的自由擴散速率和方向。DTI是目前僅有的可以在活體狀態下對大腦白質纖維束的結構狀態進行無創檢查的成像方法，較常用的參數有平均彌散率（MD）和各向異性分數（FA）［35］。Kim等［36］使用PET聯合DTI成像技術，對22例慢性腦卒中患者進行研究，結果表明，DTI成像可以顯示慢性腦卒中后CCD患者皮質-小腦通路的改變，這在傳統MR成像上是難以顯示的。由于DTI能夠從結構方面顯示腦卒中后檢測CCD的獨特優勢，使其成為CCD研究的新方法。

2.4.3 體素內不相干運動（IVIM） 體素內不相干運動是一種以DWI成像為基礎的雙指數模型，能同時得到組織灌注信息和擴散信息。常用的評價參數有：真實擴散系數（即慢速擴散系數，D），主要反映組織的擴散受限情況；偽擴散系數（即快速擴散系數，D*），與血管中血液的移動有關，主要反映組織里的灌注情況；毛細血管網的體積分數（f），反映每個體素中由于血管隔離而產生的不相干信號分數。Wang等［37］運用IVIM、SPECT、ASL聯合成像技術對39例亞急性缺血性腦卒中患者進行比較研究，以探討IVIM在診斷CCD方面的價值，結果表明IVIM的參數D*可以用于CCD的評估檢測。由于IVIM成像技術發展較晚，用于CCD研究的相對較少，但IVIM可以同時反映組織灌注和擴散方面的信息，且不需要注射對比劑，在CCD及其他腦疾病方面的應用會越來越廣泛。

2.4.4 磁共振血氧水平依賴（BOLD）腦功能成像BOLD是利用大腦內神經元興奮時，該腦區血液中氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的比例變化會引發局部磁場信號變化，進而被特定MRI序列檢測到，以此間接地反映腦內神經元活動的位置及強度等情況。主要的評價參數為血管反應性（CVR）。Seb?k等［38］在最近一項對25例單側腦血管閉塞的患者CCD現象進行研究時，以PET結果為參照，發現BOLD檢測CCD的靈敏性為0.91，特異性為0.81，從而得出了BOLD與PET在檢測CCD方面具有相似敏感性的結論。這一發現提示，BOLD有可能成為未來CCD研究的又一重要手段。由于目前關于BOLD的診斷價值研究較少，依然需要更多的研究來驗證BOLD在CCD研究中的應用價值。

3 小結及展望

綜上所述，多模態成像方式在CCD研究中各有其優缺點。隨著磁共振成像技術的發展和其無創性、無輻射的優點，將會有越來越多的成像技術被用于CCD的研究，然而由于PET在功能成像方面無可比擬的優勢，其在CCD研究中的使用短時間內不會被取代，且各種MRI成像序列亦有各自的局限性。因此，未來PET-CT、PET-MRI或多種MRI序列（尤以反映組織灌注為代表的ASL、IVIM序列和以反映組織結構信息為主的DTI序列）聯合的成像技術可能更多地被應用于臨床研究，以各自的優勢彌補相互之間的不足。