表觀遺傳的誤區和未來

編譯 希區客

表觀遺傳學是一門方興未艾的學科，根據維基百科的定義，它研究DNA序列不變的可遺傳表型變化，而可遺傳的表型變化往往由影響基因活性和表達的變化引起，例如DNA甲基化、基因組印記或基因沉默等。這些變化通過基因上的化學標記傳遞，我們稱其為“表觀遺傳標記”。

過去十多年，一系列科學研究都在告訴我們表觀遺傳極有可能存在于人類群體：二戰期間的納粹暴行令受難猶太群體的后代有更大可能性遭遇焦慮癥、抑郁癥或創傷后應激障礙；經歷荷蘭大饑荒并在此期間懷孕的女人生育的女兒患精神分裂的風險高于平均水平；青春期以前吸煙的男性相比于青春期后吸煙的，其兒子的體重往往會更高……

很多關于表觀遺傳的重磅研究都引起了轟動，甚至被拍進了BBC地平線系列紀錄片，登上了美國《時代》雜志的封面。越來越多人意識到，DNA序列并不是生物遺傳的唯一模式，一個人后天獲得的特征似乎也可以遺傳。

“后天獲得的改變可能跨代遺傳”這個想法令公眾瘋狂，它顛覆了經典遺傳學唯DNA序列論和遺傳決定論。

現在，科學家在植物和一些哺乳動物身上也發現了表觀遺傳現象。但問題在于，迄今為止尚無令人信服的證據（前文舉例的研究畢竟只證明了相關性），也沒能描繪出一套清晰合理的表觀遺傳生理機制，反倒是僅有的一項有據可查的發現還給這個新領域設置了巨大的障礙：除了非常罕見的遺傳疾病，所有表觀遺傳標記都會在受精過程中細胞核融合后不久從人類卵細胞和精子的遺傳物質里消失。

消失意味著什么？德國杜伊斯堡-埃森大學的遺傳學家伯恩哈德·霍斯滕克（Bernhard Horsthemke）給出的說法是“表觀遺傳模式在每一代人身上都會重新建立”。換言之，表觀遺傳并非后天改變的簡單跨代傳遞，表觀遺傳學也不是經典遺傳學的對立。

表觀遺傳≠后天改變的跨代傳遞

懷疑論者曾指出，要弄清楚基因遺傳、表觀遺傳和環境因素對遺傳性狀的貢獻是極其困難的。一方面，一個人在胎兒階段身處子宮，分享使用著她母親的身體環境，因此他/她的表觀基因組可與其母親的相似，而無須通過生殖細胞傳遞任何信息。另一方面，過往諸多研究事實都表明，表觀遺傳標記本身在很大程度上受遺傳控制：一些基因會影響其他基因的“注釋”程度（即前文提到的DNA甲基化或基因組印記等）。這在雙胞胎研究中得到了體現。科學家發現同卵雙胞胎的某些表觀遺傳模式比異卵雙胞胎更相似。

這導致研究人員不再將表觀基因組視為環境命令基因的語言，而更多地將其看作基因調整自身以更好地應對不可預測的環境的方式。英國埃克塞特大學的表觀遺傳學家喬納森·米爾（Jonathan Mill）表示：“表觀遺傳學通常被認為與經典遺傳學對立，但實際上兩者是相互交織的。”

而在愛丁堡大學的遺傳學家阿德里安·伯德（Adrian Bird）看來，環境在塑造表觀基因組方面的作用被夸大了，“事實上，細胞在使自己免受環境侵害方面遇到了很多麻煩”。

總結上述種種學術觀點就是：無論表觀基因組的貢獻如何，它似乎都不是直接跨代傳遞的；但如果你要問具體是怎么傳遞的，科學家暫時也不知道……

DNA甲基化圖譜與生物衰老

事實上，不同研究者對表觀遺傳學的定義是不同的，這也是該領域常遭誤解的原因之一。有些人把它定義為染色質的修飾，另一部分人則將RNA的修飾也歸入其中。

DNA的修飾是通過增加化學基團完成的。添加甲基，也就是甲基化，是學界研究最多的DNA修飾形式，但DNA也可以用羥甲基標記。此外染色質里的蛋白質也可以被修飾。

研究人員有能力生成DNA甲基化的全基因組圖譜，并使用它們來追蹤生物性衰老（與年齡反映的衰老是兩個概念）。第一個這樣的“表觀遺傳時鐘”是針對血液建立的，顯示出與其他血液老化指標（如血壓和血脂水平）的密切關聯。

但衰老的表觀遺傳特征在不同的組織里是不同的，因此它也無法告訴你太多關于諸如大腦或肝臟等器官的信息。過去五年間，研究者給出了更多關于其他組織器官的表觀遺傳時鐘。例如，米爾的團隊正研究大腦時鐘，并希望能建立起它與其他反映大腦皮層老化的指標間的關聯。目前他已經確定神經退行性疾病的表觀遺傳特征。“我們能夠顯示患有癡呆癥和未患有癡呆癥的個體之間DNA甲基化的顯著差異；DNA甲基化情況與他們大腦中的病理數量密切相關。”當然，現在還不能說這些差異是病理的原因還是結果，但它們提供了有關疾病過程中被破壞的機制和基因的信息，有望指導開發新型診斷測試和治療的方法。此外，如果還能在血液里發現與他們檢測到的大腦信號相關的信息，那么他們就有可能構建起一套預測癡呆癥的血液測試方法。

雖然伯德等人認為表觀基因組主要受基因控制，但一些研究人員對某些環境影響留下的遺傳痕跡很感興趣，例如，吸煙具有明顯的表觀遺傳特征。米爾表示：“根據他們的DNA甲基化圖譜，我可以非常準確地告訴你某人是否吸煙，以及他們總吸入量和煙齡。”

表觀基因組與癌癥風險

倫敦帝國理工學院的詹姆斯·弗拉納根（James Flanagan）正嘗試利用表觀基因組了解吸煙、飲酒和肥胖狀況等生活方面的因素如何影響癌癥風險。在弗拉納根看來，將表觀遺傳學應用于癌癥預防是一樁令人期待的美事，如果一個人被精確告知他們的哪些不良生活習慣帶來了何種及多少癌癥風險，他就能有的放矢地調整自我以降低風險。

現階段已經有能重塑表觀基因組的藥物被用于治療癌癥患者，不過它們往往具有不良副作用，因為它們的表觀遺傳影響過于廣泛。此外，其他副作用很少的常用處方藥物也可能（至少部分地）通過表觀基因組起作用。

另一方面，弗拉納根的團隊正基于一項驚人的觀察結果——長期服用糖尿病藥物二甲雙胍的糖尿病患者患乳腺癌的風險降低了五成以上——研究二甲雙胍的防乳腺癌作用是否與表觀遺傳模式相關。

與此同時，剛被DNA測序巨頭Illumina收購的美國生物技術和制藥公司GRAIL已經提出了一項針對50多種癌癥的測試，可檢測血液內自由循環的DNA甲基化模式的改變。

波蘭波美拉尼亞醫科大學的臨床表觀遺傳學研究者托馬斯·沃伊達茨（Tomasz K.Wojdacz）指出，基于有關其假陽性和假陰性率的公開數據，GRAIL測試看起來很有希望，但需要更多數據，目前也正在英國國家醫療服務體系（NHS）的一項重大臨床試驗中收集數據。

GRAIL測試未來將用于篩查人群，識別有風險的個體，然后引導他們進行更經典的診斷程序，例如組織特異性活檢。

表觀基因組測序正在開辟一個新世界

表觀基因組測序一直以來都是件過程緩慢且成本高昂的事情。例如，你若想識別基因組上的所有甲基標簽，需要進行兩次不同的測序工作，兩次測序之間還少不了其他化學操作。但近兩年情況有所改變，同時對基因組及其甲基化模式進行測序已成為可能，成本減半，速度加倍。

英國牛津納米孔公司（ONT）正致力于開發高精尖的納米孔測序產品用于DNA和RNA的測序。其工作原理是將DNA推過納米孔，同時電流通過任一側。DNA由4種堿基A、C、G、T組成。由于每個堿基在納米孔中都有各自獨特的形狀，因此它們能以獨特且可測量的方式扭曲電流，最終工作人員可以通過分析被扭曲的電流確定堿基種類。而甲基化的堿基在納米孔中的形狀不同于常規的A、C、G、T，這意味著它還可以檢測第5種堿基。

引領全球DNA測序市場的Illumina公司提供了另一類不同的技術。劍橋大學的化學家香卡·巴拉蘇布拉曼尼安（Shankar Balasubramanian）則稱，他創辦的生物科技公司Cambridge Epigenetix將很快推出自己的表觀遺傳測序技術，可檢測第6種堿基——羥甲基化的堿基。

蛋白質修飾仍然需要單獨測序，但一些人在他們的表觀遺傳學定義中包含了RNA修飾，一些技術也可以檢測RNA修飾——這意味著科學家有能力獲得大量關于人類遺傳物質被如何修飾的新信息。這就是為什么歐洲生物信息學研究所的聯合負責人之一、牛津納米孔公司顧問伊萬·伯尼（Ewan Birney）認為表觀遺傳測序有望徹底改變科學。“我們正在開辟一個全新的世界。”

資料來源 The Guardian