中國肺癌診治發展到了哪一步？

吳苡婷

在中國，肺癌是發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。每3至4個因為癌癥死亡的病人中就有一個是肺癌患者。更加令人色變的是晚期肺癌患者占總體肺癌人群的70%以上。在過去，一旦病人查出身患肺癌，那就意味著進入了人生的倒計時。在20世紀，臨床醫生對于肺癌的區分并不細致，肺癌治療方法也十分單一，以手術、放療和化療為主，晚期患者一般存活時間不會超過1年。

螺旋CT篩查、靶向治療、免疫治療，再加上傳統的放療和化療模式……當下，中國肺癌整體診療模式已經發生巨變，肺癌的早期診斷率大幅提高；晚期肺癌病人從進入醫院檢查，到給出治療方案只需要4天時間，而晚期肺癌病人的中位生存時間也延長到了3年以上。

同濟大學附屬上海肺科醫院目前是世界上最大的肺癌診療中心之一，也是肺癌診療“中國速度”的創造者，2020年在這里進行診治的肺癌病人超過萬人。

今天，我們一起探秘中國肺癌診治的巨大突破是如何創造的。

肺癌發生與吸煙有密切關聯

如同肝癌的發病率與乙肝病毒有很大關聯，肺癌也有致命的致病元兇，那就是煙草。煙草中有超過3 000種化學物質，其中多鏈芳香烴類化合物（如苯并芘）和亞硝胺均有很強的致癌活性。多鏈芳香烴類化合物和亞硝胺可通過多種機制導致支氣管上皮細胞DNA損傷，使得癌基因（如Ras基因）激活和抑癌基因（如p53、FHIT基因等）失活，進而引起細胞的轉化，最終癌變。

同濟大學醫學院腫瘤研究所所長、上海市肺科醫院腫瘤科主任、上海市肺科醫院肺癌免疫研究室主任周彩存教授介紹說，肺癌的發病情況也隨著煙草的制備情況發生了改變。30多年前，普通香煙是沒有過濾嘴的，尼古丁等大顆粒化學物質很容易進入肺部，所以肺鱗癌發病率很高；而之后香煙都裝上了過濾嘴，將大顆粒化合物都過濾掉了，大量的小顆粒化合物進入了吸煙者的肺部深處，導致肺腺癌患者增多。

靶向治療是近年來十分有效的肺癌治療方法，但只有40%的病人適用。“十分遺憾的是，絕大多數吸煙病人都無法采用靶向方法來治療。”周彩存教授介紹說。

周彩存表示，假如所有中國人都不抽煙，肺癌發生率會大大下降。另外，減少環境污染（汽車尾氣、甲醛污染等）也可以降低人群肺癌發生率。他特別強調有肺癌家族史的普通人要絕對禁煙，并且在50歲之后盡量每年做一次低劑量螺旋CT篩查。

建立適合中國人的肺癌早期診斷策略

傳統的胸部X光胸片技術能清晰地記錄肺部的大體病變，如肺部炎癥、腫塊、結核等，但是無法窺見早期腫瘤的身影。隨著低劑量螺旋CT的全面普及，肺部毫米級的小結節可以被提前發現，這也挽救了一大批潛在的肺癌病人。但是并不是所有的肺部小結節都會發展成為肺癌。在中國，有1/4的普通人都有肺部小結節，總人數大約為3.5億，但是只有不到5%會發展成為肺癌，人數少于1 750萬。

早期診斷是肺癌根治最有效的方法。不可能讓3.5億的普通人都去進行肺部小結節切除手術。怎么才能判斷哪些肺部小結節是肺癌的前兆呢？周彩存教授的科研團隊建立了適合中國人群的肺癌早期診斷策略。

他介紹說，4毫米以上的肺部小結節就要引起重視，一般是將患者的低劑量螺旋CT影像學片子進行三維重建，對小結節的空間形態、結構、大小和周圍密度，對血管的影響情況進行綜合判斷，然后再結合肺癌血清自身抗體譜（分子標志物）進行綜合診斷，這樣可以篩查出95%的早期肺癌病人。

值得一提的是，同濟大學附屬上海肺科醫院是國內最早一批將分子標志物用于早診的研究單位之一。早期診斷策略目前已經在多家全國三甲醫院完成臨床驗證，并應用于臨床。

早期肺癌病人的治療方法十分簡單，只要進行一個簡單的微創手術，住院3天，就可以完成根治性治療。

肺癌由非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩種主要的組織學亞型組成。非小細胞肺癌包括腺癌、鱗癌、大細胞癌、肺肉瘤樣癌等種類，非小細胞肺癌的發生和基因突變有密切關聯，常見的基因突變包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2、NTRK等（其中，不吸煙的肺腺癌患者EGFR、HER2、ALK、RET和ROS1基因改變發生率顯著增高，靶向藥物治療的機會也相應增高，而吸煙患者易得的肺鱗癌可以使用的靶向藥物較少）。對于驅動基因陽性的患者，該科研團隊建立了驅動基因陽性晚期轉移性非小細胞肺癌精準化治療策略，開展了全球首個由研究者發起的EGFR-TKI一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的III期臨床研究，確立了分子靶向治療的一線治療地位。他們還通過轉化研究解析靶向藥物耐藥機制，建立了全程管理路徑，并提出了腫瘤雙驅動基因克隆進化新理論。

周彩存教授介紹說，對于有驅動基因改變的肺腺癌，目前有多個靶向藥物可以使用，還有一批靶向藥物正在臨床試驗中。傳統的化學治療模式有很大的胃腸道反應，會出現惡心嘔吐的情況，病人還會掉頭發。而靶向藥物可以實現精準治療，副作用小，療效更好。某些類型的肺癌患者甚至可以實現長期存活。比如ALK融合基因改變的肺腺癌患者，各種針對性的靶向藥副作用不大，一不注意還能把腫瘤“吃沒了”。因此ALK融合基因被稱為“鉆石突變”，該類型晚期肺癌病人5年生存率高達62.5%，還有不少患癌10年的患者依然保持著良好的狀態。

如果晚期肺癌病人沒有出現基因突變的情況該如何處理呢？周彩存教授團隊的秘密武器是“免疫治療+化療”，同濟大學附屬上海肺科醫院在國內首先確立驅動基因陰性轉移性非小細胞肺癌晚期精準化治療策略。

所謂免疫治療，即人為地增強或抑制機體的免疫功能以達到治療疾病目的的治療方法。周彩存教授說，事實上，我們人體中原本就有可以殺滅腫瘤細胞的“戰士”，比較典型的是T淋巴細胞，它是來源于骨髓中的多能干細胞。但是在殺滅腫瘤的過程中，這位“戰士”會被“綁定”無法動彈。

周彩存教授解釋道，腫瘤細胞分泌的蛋白質和人體正常細胞分泌的蛋白質不同，這就是我們身體能夠識別的抗原，可以誘導人體產生大量的T淋巴細胞攻擊腫瘤細胞，但是T淋巴細胞在殺滅腫瘤細胞的過程中，會分泌出一種叫作γ干擾素的物質，這種物質與腫瘤細胞接觸后會表達出PD-L1蛋白（腫瘤細胞分泌的新蛋白），這種新蛋白十分狡猾，它天然能與T淋巴細胞表面的PD-1蛋白結合起來，就像“繩子”一樣，讓T淋巴細胞動彈不得，喪失殺傷能力。在此過程中，腫瘤細胞就完成了免疫逃逸，可以不受控制地長大和播散。

所以今天的腫瘤免疫治療從某種意義上說，就是幫助T淋巴細胞掙脫這個“繩子”，我們要阻止PD-L1和PD-1結合，于是就采用注射PD-L1或PD-1抑制劑的模式，阻斷其倆倆結合，就解放了T淋巴細胞，可以讓它繼續沖鋒陷陣，英勇“剿滅”腫瘤細胞。

與死神“搶時間”

與死神“搶時間”是腫瘤科醫生的職業理想，腫瘤診治延誤導致錯過最佳治療時間將是病人一生的遺憾。根據統計數據，肺癌首診時21%已為IIIb期，48%為IV期，而IV期患者5年生存率顯著降低。

同濟大學醫學院腫瘤研究所、上海市肺科醫院周彩存教授

在同濟大學附屬上海肺科醫院，這里有著世界上最快的診斷速度！疑似晚期肺癌患者就診當天，住院醫生就會對患者進行病史、血常規、凝血試驗、心電圖、腫瘤標志物、胸部CT、腦、骨、腹部等檢查，在當天上午可以給出初步診斷。下午，住院醫生會將結果報告給主治醫師。

在就診第二天，主治醫生或在其指導下的住院醫生會進行穿刺活檢術或氣管鏡檢測獲得病灶組織，一半樣本將被送往病理科做進一步診斷，另一部分待病理結果出來后，第一時間完成分子學檢測。同時會收集血液細胞、循環腫瘤DNA等用于后續檢測。

住院第三天，肺科醫生、病理學家、胸外科醫生、放射治療醫師、護士等組成的多學科討論開始了，他們共同決定患者的最佳治療方案。若判斷患者可通過外科或放射治療獲益，將在線上轉診到外科或安排放療。如果患者無法手術或晚期有其他器官轉移，住院醫生會與患者家屬商量分子檢測的必要性，取得患者家屬同意后，樣品將在上午11點之前送到相應實驗室。檢測結果在當天下午就能被反饋。在這之后，肺科醫生和病理學家將進行另一次小規模多學科的討論，根據病理結果、驅動基因和PD-L1蛋白檢測等結果，給患者提供最有效的治療意見。

周彩存表示，取材快、技術先進、出結果快、團隊合作流暢是達到這一速度的幾大關鍵因素。

從臨床上看，目前晚期肺癌病人中有大約40%的病人可以進行靶向治療，大約有60%的病人可以采用免疫治療+化療的治療方法，只有少部分病人只能采用放療和化療的方式。

隨著肺癌精準治療的不斷探索，晚期肺癌病人服用靶向藥物后中位生存時間可以超過3年；晚期肺癌病人在接受免疫治療后5年生存率可以達到31.9%；沒有遠程擴散的局部晚期肺癌病人，同步放化療加免疫治療，中位生存期可以達到47.9個月。這些數據在醫學上是十分可喜的進步。

讓周彩存教授困惑的是，目前年輕肺癌患者發病率呈增長趨勢，父母抽煙、工作勞累、心態不佳、空氣污染都可能是潛在原因，這也是未來需要研究的方向。

雖然非小細胞肺癌的治療取得了突破性的進展，但是在肺癌領域還有一塊沒有攻克的“處女地”，那就是小細胞肺癌的治療。

小細胞肺癌屬于神經內分泌腫瘤，這種癌癥相當兇險，如果不加以治療，患者生存時間不會超過半年。過去經過放療化療后，病人的生存時間可以達到10個月。今天在各種先進技術支撐下，目前晚期小細胞肺癌的總生存時間可以達到12個月。對于患者的生存要求來說，這還遠遠不夠。周彩存教授說，這塊處女地也是眾多肺癌治療領域的科研工作者孜孜以求期待突破的科研方向。