時間延遲對細(xì)胞周期動力學(xué)的影響*

趙新軍 李九智 蔣中英

1) (伊犁師范大學(xué), 新疆凝聚態(tài)相變與微結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室, 伊寧 835000)

2) (伊犁師范大學(xué), 微納電傳感器技術(shù)與仿生器械實(shí)驗(yàn)室, 伊寧 835000)

3) (新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科, 烏魯木齊 830000)

(2021 年2 月15 日收到; 2021 年5 月25 日收到修改稿)

1 引 言

細(xì)胞周期(cell cycle)進(jìn)行過程中與調(diào)控其按一定順序發(fā)生生化事件的基因、蛋白密切相關(guān)[1,2],例如, 核苷酸代謝與細(xì)胞周期之間存在明顯的相關(guān)性, 足夠的嘌呤可以促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程并在復(fù)制過程中保持DNA 保真度[3]、RNA 結(jié)合蛋白ZFP36L1會抑制細(xì)胞周期信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等[4]. 在許多真核細(xì)胞中,細(xì)胞周期作為一系列偶然事件進(jìn)行, 新細(xì)胞首先生長到足夠的大小后進(jìn)行DNA 復(fù)制, 然后開始有絲分裂, 最后, 細(xì)胞必須成功組織中期紡錘體才能完成有絲分裂并重新開始循環(huán).

鑒于細(xì)胞周期進(jìn)行過程中基因、蛋白生化發(fā)生事件的復(fù)雜性, 不同的細(xì)胞在細(xì)胞周期驅(qū)動進(jìn)程中存在顯著的差異. 因此, 驅(qū)動細(xì)胞周期因素間的復(fù)雜作用機(jī)制存在多個未知的領(lǐng)域[5-7]. 但是, 細(xì)胞生物學(xué)的最新進(jìn)展也導(dǎo)致了對細(xì)胞周期認(rèn)識上的重大突破, 其中, 兩棲非洲爪蟾的早期胚胎細(xì)胞周期的研究已經(jīng)被廣泛開展[8-10]. 研究發(fā)現(xiàn), 該細(xì)胞周期DNA 復(fù)制并非取決于細(xì)胞的生長, 有絲分裂進(jìn)入并不取決于DNA 復(fù)制的完成, 有絲分裂退出也不取決于中期紡錘體的成功組裝[11,12], 并且細(xì)胞周期都是由以細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶CDK1和后期促進(jìn)復(fù)合物(APC)為中心的蛋白回路驅(qū)動,CDK1 的激活使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂, 而通常落后于CDK1 的APC 激活則使細(xì)胞周期停滯. 兩棲非洲爪蟾的早期胚胎細(xì)胞周期呈現(xiàn)出了僅每25 min一次脈沖[13], 這是由自主生化振蕩器驅(qū)動, 振蕩器的核心是CDK1/APC 正負(fù)反饋回路, 其中活躍的CDK1 通過不完全了解的機(jī)制激活了APC, 反過來, 活性的APC 將CDK1 聚泛素化, 該細(xì)胞周期類似于由自主生化振蕩器驅(qū)動時鐘效應(yīng)[7,14,15].在非洲爪蟾胚胎細(xì)胞周期振蕩系統(tǒng)中, Yang 等[16]發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)具有延時數(shù)字開關(guān)效應(yīng), 在CDK1 和APC 激活之間存在時間延遲, 并且具有極高的超靈敏性. Doedel 等[17]通過計算建模揭示了這些體系周期振蕩的魯棒性(robustness), 類似于時鐘產(chǎn)生的穩(wěn)定振蕩.

之前的研究[18-22]在諸如非洲爪蟾胚胎系統(tǒng)的細(xì)胞周期如何工作方面已經(jīng)取得了重要的成果, 并發(fā)現(xiàn)在不同種情況下, 細(xì)胞周期均由以CDK1 和APC 為中心的蛋白回路驅(qū)動機(jī)理. 但是尚要完全解CDK1 激活A(yù)PC 的機(jī)制, 是一個多步驟的過程,具有許多中間物種, 例如, APC/CCdc20 的激活取決于CDK1 多個位點(diǎn)被磷酸化, 這種多步機(jī)制在CDK1/APC 通路系統(tǒng)中還會產(chǎn)生時間延遲性. 其中, Polo 樣蛋白質(zhì)激酶1(Polo-like kinase1, Plk1)是一種保守的絲氨酸-蘇氨酸激酶, 作為CDK1 激活A(yù)PC 通路中的中間物, 在細(xì)胞周期中起著關(guān)鍵的作用[23]. 時間延遲可以在多個尺度上顯著影響生理系統(tǒng)的動力學(xué), 并且還可能導(dǎo)致生理學(xué)和生物醫(yī)學(xué)感興趣的具體動力學(xué)系統(tǒng)內(nèi)的可靠性喪失[24].在遺傳調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)水平上, 轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后步驟導(dǎo)致幾分鐘的延遲, 從而導(dǎo)致功能調(diào)節(jié)蛋白的產(chǎn)生. 時間延遲還可以加速前饋架構(gòu)中的信號傳輸[25,26], 改變噪聲引起的開關(guān)現(xiàn)象的統(tǒng)計[27,28]. 在生物系統(tǒng)中, 噪聲可源于細(xì)胞自然生長率, 以及基因選擇過程中的遺傳因子、變異因子等漲落, 還可能是由于生化反應(yīng)隨機(jī)性引起的內(nèi)部漲落[29,30]. 迄今為止, 大多數(shù)理論研究都集中在考察CDK1/APC系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)性[18-22], 以及可能出現(xiàn)的穩(wěn)態(tài)對細(xì)胞周期的影響方面, 但是沒有將時間延遲導(dǎo)致的APC 的活動變化與CDK1 的早期活動(例如, 有源APC 對CDK1 的滅活、抑制自身的生產(chǎn)或激活)聯(lián)系起來, 也沒有考慮到噪聲引發(fā)的CDK1/APC系統(tǒng)振蕩模式的改變, 以及時間延遲對細(xì)胞周期適應(yīng)噪聲環(huán)境的調(diào)控作用. 因此在細(xì)胞周期過程中,時間延遲對細(xì)胞周期動力學(xué)的影響還有待于進(jìn)一步探究. 另外, 在噪聲環(huán)境中, 生物系統(tǒng)往往可以保持相當(dāng)穩(wěn)定的周期進(jìn)程, 那么, 生物系統(tǒng)如何通過自調(diào)控, 實(shí)現(xiàn)在噪聲環(huán)境中依然能保持生理功能的穩(wěn)定性, 以及是否可以通過時間延遲調(diào)控細(xì)胞周期適應(yīng)自然噪聲環(huán)境的節(jié)奏, 其物理機(jī)制需要更進(jìn)一步全面深刻的探究.

本文將建立動力學(xué)理論模型, 研究CDK1-Plk1-APC 通路系統(tǒng)振蕩過程中, 時間延遲對系統(tǒng)振蕩動力學(xué)的影響, 以及系統(tǒng)如何通過時間延遲增強(qiáng)自身對噪聲的抗性, 通過時間延遲自調(diào)節(jié), 恢復(fù)系統(tǒng)穩(wěn)定的周期性振蕩, 進(jìn)一步揭示生物系統(tǒng)通過時間延遲固有的生化特性, 影響細(xì)胞周期動力學(xué),確保體系的魯棒性, 為設(shè)計調(diào)控細(xì)胞周期、阻斷腫瘤轉(zhuǎn)變的通路治療方案提供理論依據(jù).

2 理論模型

在CDK1-Plk1-APC 信號驅(qū)動的細(xì)胞周期過程中, 活躍的CDK1 激活A(yù)PC, 然后導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白降解并使CDK1 失活. 基于Ferrell 等[21]的研究, 考慮Plk1 介于CDK1/APC 振蕩系統(tǒng)的模型示意如圖1 所示.

圖1 CDK1-Plk1-APC 信號通路模型示意圖.Fig. 1. Schematic depiction of the model on CDK1-Plk1-APC pathway.

基于Hill 動力學(xué)與Michaelis-Menten 方程[31,32],可以獲得各組分反應(yīng)速率時間延遲的動力學(xué)方程組為

描述模型的方程組中, 在t時的CDK1, Plk1 和APC 活性的變化率分別取決于早期的APC, CDK1和Plk1 的活性. 基于之前的實(shí)驗(yàn)、理論研究[14,16,21],以上方程組中, 取各參數(shù)值為:k1=0.1,k2=3 ,k3=3,d1=3 ,d2=d3=1,K1=K2=K3=0.5 ,Hill 系數(shù)為n1=n2=n3=8 . Ferrell 等[16,21]已經(jīng)通過擬合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù), 確定了應(yīng)用Hill 函數(shù)量化體系的模型參數(shù). 生物系統(tǒng)具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性, 這使得合理的數(shù)學(xué)模型能夠在較大的參數(shù)范圍內(nèi)有效描述系統(tǒng)的特性, 也可以通過考察模型對參數(shù)變化的敏感性檢測參數(shù)設(shè)置的合理性.

3 結(jié)果與討論

時間延遲將CDK1, Plk1, APC 活性的變化與APC, CDK1, Plk1 的早期活性聯(lián)系在一起, 反之亦然. 通過考察不同的τC,τA和τP, 可以確定Plk1介于CDK1-Plk1-APC 振蕩系統(tǒng)的時間延遲效應(yīng).

圖2 呈現(xiàn)了在不同時間延遲條件下, [CDK1] ,[Plk1]和 [APC] 隨時間演化的周期特性, 由此表明了細(xì)胞周期進(jìn)程. 從圖2 可以看出, [CDK1] , [Plk1] 和[APC]隨時間的演化顯示了較為穩(wěn)定的周期演化振蕩特性. 比較圖中不同時間延遲τC,τA和τP, 可以發(fā)現(xiàn), 隨著τC,τA,τP的增大, [CDK1] , [Plk1] 和[APC]隨時間演化的振蕩周期變長, 振幅略微增大. 這是由于, 正負(fù)反饋回路中各基因、蛋白質(zhì)激活合成的時間延遲, 導(dǎo)致各組分出現(xiàn)了較長時間的信號響應(yīng)性, 致使各組分反應(yīng)周期時間變長, 相當(dāng)于在正負(fù)反饋回路中添加中間物種使得各組分量積蓄增多.因此, [CDK1] , [Plk1] 和[APC] 隨時間演化的振幅略微增大, [CDK1] , [Plk1] 和 [APC] 隨時間演化的振幅增大, 意味著其量的增多, 生化反應(yīng)需要較長時間才能反應(yīng)完全, 因此周期變長. 由此進(jìn)一步表明了在細(xì)胞周期過程中, CDK1/APC 振蕩系統(tǒng)狀態(tài)會表現(xiàn)出CDK1, Plk1, APC 等各組分生化反應(yīng)(APC 激活、循環(huán)降解以及多聚化等)時間上的長期關(guān)聯(lián)性, 這種關(guān)聯(lián)性受到其過去的影響, 出現(xiàn)了時間延遲效應(yīng), 并且由于時間延遲會產(chǎn)生額外的修正.

圖2 不同時間延遲條件下, [CDK1] , [Plk1] 與 [APC] 隨時間的演化.Fig. 2. Temporal evolutions of the levels of [CDK1] , [Pik1] and [APC] at different time delays.

比較圖2 中τC,τA,τP的變化對 [CDK1] , [Plk1] ,[APC]隨時間演化動力學(xué)的影響, 還可以發(fā)現(xiàn),τA和τP對 [CDK1] , [Plk1] , [APC] 的振蕩影響有幾乎相同的效應(yīng), 但不同于τC的影響效應(yīng), 較大的τC明顯改變了 [Plk1] 和 [APC] 的振蕩模式. 源于模型的數(shù)學(xué)微分方程組(1)—(3)中, [Plk1] 和 [APC] 隨時間演化的數(shù)學(xué)形式相似, 但其演化形式不同于 [CDK1] ,[Plk1]作為一種中間反應(yīng)物, 在數(shù)學(xué)描述中可以將其等效于CDK1 和APC 反應(yīng)物間的時間延遲效應(yīng). 因此在分析CDK1-Plk1-APC 信號回路中的時間延遲效應(yīng)方面, 可以只考慮引起振蕩的基本元素正反饋反應(yīng)物CDK1, 以及負(fù)反饋反應(yīng)物APC 間的時間延遲(τC和τA)效應(yīng), 確定時間延遲(τC和τA)對 [CDK1] 和 [APC] 的影響, 即可明確時間延遲效應(yīng)對CDK1-Plk1-APC 信號通路的影響特性. 為了進(jìn)一步理解時間延遲對CDK1-Plk1-APC 信號通路穩(wěn)定性的影響, 可以分析時間延遲對 [CDK1] 和[APC]相空間軌跡的影響.

圖3 顯示了不同時間延遲τC條件下,[CDK1]和 [APC] 對應(yīng)的相空間軌跡, 從圖3 可以看出, 較小的τC條件下的相空間軌跡朝著極限循環(huán)螺旋上升,形成穩(wěn)定的極限循環(huán)圈, 并且存在穩(wěn)定點(diǎn), 意味著系統(tǒng)呈現(xiàn)了持續(xù)穩(wěn)定的周期性振蕩. 隨著τC的增大, 振蕩模式有了逐漸的改變, 致使較大τC條件下的相空間軌跡循環(huán)圈出現(xiàn)“銳化”現(xiàn)象, 隨著τC的進(jìn)一步增大, 相空間軌跡圈呈現(xiàn)出更加顯著的“銳化”尖點(diǎn). 由此表明, 通過時間延遲的調(diào)控作用, 可以不同程度地改變CDK1 和APC 的振蕩模式, 這種調(diào)控作用源于生物系統(tǒng)固有的生化特性. 其中包括APC 的細(xì)胞周期不同階段活性的增強(qiáng)或降低,以及中間反應(yīng)物Plk1 等在關(guān)鍵的途徑點(diǎn)的協(xié)同調(diào)節(jié)作用. Vodermaier 等[33]的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn), APC的活性在G1 期和S 期之間的邊界處最小化, 在M 期結(jié)束時達(dá)到最大值以完成有絲分裂, 在G1 期逐漸降低, 并達(dá)到最小值. Plk1 作為有絲分裂事件的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑, 不僅可以控制中心體成熟、雙極紡錘體形成、姐妹染色單體分離、后期促進(jìn)復(fù)合物/環(huán)體 (APC/C) 活化和有絲分裂退出, 還可以調(diào)節(jié)許多非有絲分裂事件, 例如DNA 復(fù)制、DNA 損傷應(yīng)答和DNA 損傷檢查點(diǎn)恢復(fù)、染色體動力學(xué)和微管動力學(xué)等[34].

圖3 不同 τC 條件下, [CDK1] 與 [APC] 對應(yīng)的相圖.Fig. 3. Phase plots of [CDK1] vs. [APC] at different τC .

圖4(a)顯示較小的τA對應(yīng)著的穩(wěn)定循環(huán)圈暗含了 [CDK1] 和 [APC] 振蕩的穩(wěn)態(tài)性. 隨著τA的增大,在τA=1.5 和τA=2.0 時, [CDK1] 和 [APC] 對應(yīng)的相空間軌跡循環(huán)圈出現(xiàn)“銳化”尖點(diǎn). 在τA=2.0 時,圖4(b)中 [APC] 隨時間演化出現(xiàn)了雙峰振蕩模式,相對圖1 中τA= 0—1.5 時 [APC] 單峰振蕩模式有所改變. 由此可以確定, 時間延遲效應(yīng)可以使得CDK1-Plk1-APC 通路中基因激活、蛋白質(zhì)合成或多聚化周期性振蕩模式改變, 從單峰周期性振蕩態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殡p峰振蕩態(tài), 進(jìn)而在一程度上改變著細(xì)胞周期動力學(xué), 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程.

圖4 不同 τA 條件下, [CDK1] 與 [APC] 對應(yīng)的相圖, 以及 τA =2.0 時, [CDK1] 與 [APC] 隨時間的演化Fig. 4. Phase plots of [CDK1] vs [APC] different τA , and temporal evolutions of the levels of [CDK1] and [APC] for τA =2.0 .

時間延遲不僅可以調(diào)節(jié)振蕩的振幅、周期, 而且還可以改變噪聲引起的開關(guān)現(xiàn)象的統(tǒng)計, 從而穩(wěn)定調(diào)控通路中的信號傳輸[26-28], 為了考察在噪聲環(huán)境中, 時間延遲如何影響CDK1-Plk1-APC 信號通路, 在這里考慮高斯白噪聲對體系中正反饋CDK1 的擾動, 基于Steuer 等[27]的研究, 在高斯白噪聲擾動環(huán)境下, CDK1 反應(yīng)速率時間延遲的動力學(xué)方程由方程(1)變?yōu)?/p>

其中ξ(t) 為高斯白噪聲, 且〈ξ(t)〉=0 ,〈ξ(t)ξ(t′)〉=δ(t ?t′),D為噪聲幅.

圖5 顯示了噪聲幅為D= 0.01 和D= 0.05時, [CDK1] 隨時間的演化, 以及 [CDK1] 和 [APC] 對應(yīng)的相圖. 從圖5 可以看出, 噪聲擾動明顯地改變了 [CDK1] 隨時間演化的動力學(xué)特性, [CDK1] 和[APC]對應(yīng)的相空間軌跡不再是穩(wěn)定的循環(huán)圈, 穩(wěn)定點(diǎn)不再存在, 尤其是噪聲幅較大時, 噪聲擾動效應(yīng)增強(qiáng), 體系穩(wěn)定性顯著改變, 這時, CDK1/APC系統(tǒng)振蕩動態(tài)環(huán)節(jié)失穩(wěn), 將可能遇到Hopf 分岔(Hopf bifurcation)現(xiàn)象[35-37]. 因此, 噪聲的存在不僅通過增加更多的無序性(例如系統(tǒng)中CDK1 基因激活、循環(huán)降解、多聚化的漲落等)來改變系統(tǒng)的動力學(xué)行為, 而且還可能導(dǎo)致其明顯的質(zhì)的改變.

圖5 噪聲幅D = 0.01 和D = 0.05 時, [CDK1] 隨時間的演化, 以及與 [APC] 相對應(yīng)的相圖Fig. 5. Temporal evolutions of the levels of [CDK1] , and phase plots of [CDK1] vs. [APC] for D = 0.01 and D = 0.05.

生物系統(tǒng)通過自調(diào)節(jié), 使其具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性, 體系中的時間延遲效應(yīng), 可以在一定程度上消除噪聲引起擾動, 從而使體系再次恢復(fù)形成穩(wěn)定的信號通路.

圖6 呈現(xiàn)了在不同時間延遲條件下, 噪聲幅為D= 0.01 和D= 0.05 時, [CDK1] 隨時間的演化, 以及與 [APC] 相對應(yīng)的相圖. 從圖6 可以看出,在噪聲幅為D= 0.01 條件下, [CDK1] 隨時間演化的周期性振蕩模式的改變, 通過減少時間延遲, 降低振蕩幅度, 逐漸調(diào)節(jié)振蕩頻率, [CDK1] 被噪聲擾動改變了的周期性振蕩, 幾乎可以被完全調(diào)節(jié)恢復(fù)( [CDK1] 隨時間的演化, 在較小時間延遲條件下均呈現(xiàn)了周期性穩(wěn)定的振蕩, 以及與 [APC] 相對應(yīng)的相圖, 最終形成了穩(wěn)定的極限循環(huán)圈). 由此表明, 系統(tǒng)通過反饋機(jī)制調(diào)節(jié)生理反應(yīng), 從感知某種干擾(噪聲效應(yīng))到建立適當(dāng)?shù)纳矸磻?yīng)也會存在時間延遲, 在較小噪聲環(huán)境中, CDK1/APC 系統(tǒng)通過自調(diào)節(jié)時間延遲(激活或滅活通路中相關(guān)的基因激活, 以促進(jìn)或抑制相關(guān)的蛋白合成), 改變振蕩幅度或振蕩周期, 重新自調(diào)控, 使系統(tǒng)恢復(fù)穩(wěn)定的周期性振蕩, 細(xì)胞周期重新恢復(fù)周期性分裂功能,這樣, 在某些情況下, 生物系統(tǒng)通過生化特性固有的時間延遲增強(qiáng)了自身對噪聲的抗性, 確保了體系的魯棒性.

圖6 不同時間延遲條件下, 噪聲幅為D = 0.01 和D = 0.05 時, [CDK1] 隨時間的演化, 以及與 [APC] 相對應(yīng)的相圖Fig. 6. Temporal evolutions of the levels of [CDK1] , and phase plots of [CDK1] vs. [APC] for D = 0.01 and D = 0.05 at different time delays.

圖6 也顯示了在較大在噪聲幅條件下(D=0.05), [CDK1] 呈現(xiàn)了一種阻尼振蕩模式, 其隨時間的演化周期性不能再被恢復(fù). 由此表明了較強(qiáng)的噪聲, 會使得CDK1/APC 系統(tǒng)周期性振蕩動力學(xué)出現(xiàn)較大改變, 通過體系中的時間延遲, 系統(tǒng)周期性動力學(xué)演化為阻尼振蕩模式, 系統(tǒng)原有的振蕩模式很難再恢復(fù). [CDK1] 和 [APC] 相對應(yīng)的相圖也顯示了不穩(wěn)定的漸進(jìn)式循環(huán)圈, 應(yīng)證了體系振蕩模式的改變. 另外, 相圖中漸進(jìn)式循環(huán)極限圈表明了體系在太大的噪聲信號的擾動下, 動力學(xué)特性已經(jīng)被顯著改變, 這樣使得Hopf 分叉到達(dá)另一穩(wěn)定振蕩態(tài),在CDK1/APC 振蕩系統(tǒng)表現(xiàn)為從原有的穩(wěn)定周期性振蕩模式轉(zhuǎn)變?yōu)樽枘嵴袷? 這是由于, 源于細(xì)胞自然生長率、遺傳因子、變異因子、生化反應(yīng)的噪聲信號[29,30], 在時間上的突然, 會損害細(xì)胞周期蛋白或者破壞相關(guān)基因激活, 以至干擾有絲分裂退出和DNA 復(fù)制[38], 從而影響細(xì)胞周期進(jìn)程.

圖7 呈現(xiàn)了在不同時間延遲、噪聲幅條件下,[CDK1], [Plk1] , [APC] 的功率譜密度(PSD)分布.從圖7 可以看出, 在低噪聲幅(D= 0.01) 條件下,[CDK1], [Plk1] , [APC] 的PSD 呈現(xiàn)了單峰(當(dāng)τC=τP=τA=0.5)和雙峰(當(dāng)τC=τP=τA=0.01 )頻帶分布. 比較不同的時間延遲, 可以發(fā)現(xiàn), 相對較長的時間延遲, 較短的時間延遲使得PSD 分布頻帶由低頻(單峰)向高頻(雙峰)轉(zhuǎn)移. 由此表明,在CDK1/APC 系統(tǒng)振蕩過程中, 通過具有不同時間延遲的正負(fù)反饋, 改變細(xì)胞周期振蕩頻帶分布,在一定程度上消除噪聲影響, 以此調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過程, 進(jìn)而調(diào)節(jié)復(fù)雜非周期性的混沌節(jié)律, 幫助確保依賴于CDK1 的有絲分裂事件的完成, 使系統(tǒng)恢復(fù)生成穩(wěn)定的周期性生理進(jìn)程.

圖7 也顯示了在較高噪聲幅(D= 0.05) 條件下, [CDK1] , [Plk1] , [APC] 的PSD 呈現(xiàn)了較為紊亂的多峰頻段分布, 由此表明了CDK1/APC 系統(tǒng)周期性振蕩動力學(xué)特性的改變, 對應(yīng)著圖6 中呈現(xiàn)的系統(tǒng)由周期性動力學(xué)演化為阻尼振蕩. 對于較小的噪聲幅, CDK1/APC 系統(tǒng)出現(xiàn)圍繞其穩(wěn)態(tài)的微小漲落(系統(tǒng)中CDK1 基因激活、循環(huán)降解、多聚化的漲落等), 相空間本身的偏移受到噪聲的影響不大, 通過時間延遲等自調(diào)節(jié), 可以使得系統(tǒng)維持原有的穩(wěn)定周期性振蕩態(tài). 但是, 隨著噪聲強(qiáng)度的增加, 系統(tǒng)一回到穩(wěn)定狀態(tài), 便立即進(jìn)行下一次較強(qiáng)的激活波動, 對于較大的噪聲幅度, CDK1/APC系統(tǒng)的動態(tài)受到激活漲落的支配, 在這種情況下,噪聲會引起較大的偏離原來穩(wěn)定周期性振蕩態(tài)的偏移, 在很大程度上影響細(xì)胞周期進(jìn)程.

圖7 不同時間延遲、噪聲幅條件下, [CDK1] , [Plk1] ,[APC]的功率譜密度(PSD)Fig. 7. power spectral density of [CDK1] , [Plk1] and[APC]at different time delays and noise amplitudes.

4 結(jié) 論

本文建立動力學(xué)理論模型, 研究CDK1/APC系統(tǒng)振蕩過程中, 時間延遲對系統(tǒng)動力學(xué)的影響,以及系統(tǒng)在噪聲環(huán)境中的時間延遲效應(yīng). 研究發(fā)現(xiàn), 在不同時間延遲條件下, [CDK1] , [Plk1] 和[APC]隨時間演化呈現(xiàn)了周期演化振蕩特性, 表明了細(xì)胞的周期性進(jìn)程. 隨著τC,τA,τP的增大CDK1-Plk1-APC 信號通路中各基因、蛋白質(zhì)激活合成的時間延遲, 導(dǎo)致各組分出現(xiàn)較長時間的信號響應(yīng)性, 使得各組分量積蓄增多, [CDK1] , [Plk1] 和[APC]隨時間的演化的振蕩周期變長、振幅增大. 通過分析τC,τA,τP的變化對 [CDK1] , [Plk1] , [APC] 隨時間演化的振蕩影響, 研究發(fā)現(xiàn), 微分方程組模型化體系的演化, 中間反應(yīng)物(例如Plk1), 在數(shù)學(xué)描述中等效于正反饋與負(fù)反饋反應(yīng)物間的時間延遲效應(yīng).通過考察不同τC條件下 [CDK1] 和 [APC] 對應(yīng)的相空間軌跡, 可以發(fā)現(xiàn), 較小的τC條件下的相空間軌跡朝著極限循環(huán)螺旋上升. 并形成穩(wěn)定的極限循環(huán)圈, 意味著系統(tǒng)呈現(xiàn)了持續(xù)的穩(wěn)定循環(huán)振蕩, 隨著時間延遲的改變, 相空間軌跡循環(huán)圈出現(xiàn)“銳化”尖點(diǎn), 體系振蕩模式呈現(xiàn)出了相應(yīng)的變化, 由此表明了時間延遲會改變體系的動力學(xué)特性.

時間延遲通過調(diào)控體系的動力學(xué)特性, 可以穩(wěn)定噪聲信號引起的擾動[27,28]. 通過考察高斯白噪聲對體系中CDK1 的擾動, 可以發(fā)現(xiàn), 噪聲擾動明顯地改變了 [CDK1] 隨時間演化的動力學(xué)特性,[CDK1]和 [APC] 對應(yīng)的相空間軌跡不再是穩(wěn)定的循環(huán)圈.在較小噪聲環(huán)境中, CDK1/APC 系統(tǒng)通過自調(diào)節(jié)時間延遲, 改變振蕩幅度或振蕩周期, 重新自調(diào)控,使系統(tǒng)恢復(fù)穩(wěn)定的周期性振蕩, 細(xì)胞周期重新恢復(fù)周期性分裂功能. 生物系統(tǒng)通過自調(diào)節(jié), 使其具有很強(qiáng)的穩(wěn)定性, 變化體系中的時間延遲效應(yīng), 可以在一定程度上消除噪聲引起的擾動, 從而再次恢復(fù)形成穩(wěn)定的信號通路, 表明了時間延遲效應(yīng)還可能防止噪聲引起的CDK1/APC 系統(tǒng)相空間軌跡的改變, 穩(wěn)定振蕩相位. 在較大噪聲幅條件下, 由于時間延遲效應(yīng), [CDK1] 呈現(xiàn)了阻尼振蕩模式, 其隨時間演化的周期性不能再被恢復(fù). 由此表明了較強(qiáng)的噪聲, 會使得CDK1/APC 系統(tǒng)周期性振蕩動力學(xué)特性呈現(xiàn)較大變化, 體系穩(wěn)定性顯著改變, 這時,CDK1/APC 系統(tǒng)振蕩動態(tài)失穩(wěn), 可能出現(xiàn)Hopf分岔現(xiàn)象[33,34]. 鞍結(jié)分岔(saddle-node bifurcation)決定了自激活[35], 通過改變體系中的時間延遲, 在CDK1/APC 振蕩系統(tǒng)表現(xiàn)為從原有穩(wěn)定的周期性振蕩模式轉(zhuǎn)變?yōu)樽枘嵴袷? 系統(tǒng)原有的動力學(xué)模式很難再恢復(fù). Pomerening 等[38]對細(xì)胞周期振蕩器系統(tǒng)的剖析, 已經(jīng)證明正反饋的缺失會產(chǎn)生阻尼振蕩, 這為我們理解源于細(xì)胞自然生長率、遺傳因子、變異因子、生化反應(yīng)等漲落引發(fā)的噪聲信號,損害細(xì)胞周期進(jìn)程提供了一個示例.

本文中只考慮CDK1-Plk1-APC 信號通路驅(qū)動的細(xì)胞周期中的時間延遲效應(yīng). 事實(shí)上, 不同種細(xì)胞的細(xì)胞周期在進(jìn)行過程中, 呈現(xiàn)出了復(fù)雜多樣性, 因此, 細(xì)胞周期過程中的復(fù)雜因素極其生物功能仍需要進(jìn)一步研究. 對于體系的噪聲擾動, 本文中只考慮了高斯白噪聲對體系中正反饋CDK1的擾動, 噪聲擾動下的Plk1 和APC 將會使得體系呈現(xiàn)出更為復(fù)雜的動力學(xué)行為, 并且不同噪聲(例如, Poisson 噪聲), 也可能會在很大程度上改變體系動力學(xué)[39,40]. 本文的理論模型與結(jié)果揭示了時間延遲如何影響CDK1-Plk1-APC 通路信號, 進(jìn)一步深刻理解了諸如非洲爪蟾胚胎等細(xì)胞周期中的時間延遲效應(yīng), 揭示的原理也可適用于其他種類細(xì)胞的細(xì)胞周期, 有助于設(shè)計可靠的合成時鐘, 并可為設(shè)計調(diào)控細(xì)胞周期、阻斷腫瘤轉(zhuǎn)變的通路治療方案提供理論依據(jù).