局灶性癲癇患者發作期心率差值危險因素分析

王鳳蕓 石國鋒 程衛國 徐敏

無錫市人民醫院神經內科 江蘇省無錫市 214000

癲癇患者由于大腦神經元異常癇樣放電導致中樞神經系統受損，可引起自主神經系統不同程度功能損害，其中心血管系統的異常表現發生頻繁，如心動過速、心率變異性降低、惡性心律失常甚至癲癇猝死［1］。癲癇發作期心動過速發生率在80%～100%。有研究發現局灶性癲癇患者中，部分繼發全面性發作患者心動過速尤顯［2-3］。癲癇猝死（sudden unexpected death in epilepsy,SUDEP）是發作相關性的猝死，研究發現癲癇患者的SUDEP發生率是正常人群的20倍，且大多數患者的死亡是在發作期，常與心率變化有關［4］。視頻腦電-心電監測癲癇發作越來越普及，而心電監測癲癇發作也逐步引起關注。使用心電監測癲癇發作具有安裝容易、價格經濟及更低的處理分析成本等優點。本研究將系統分析局灶性癲癇患者基礎心率及發作期最大心率，尋找心率差值的危險因素，從而為心腦聯系的研究提供一定依據。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析無錫市人民醫院癲癇診療中心行長程視頻腦電圖監測的54例局灶性癲癇患者，2010年國際抗癲癇聯盟（ILAE）委員會關于癲癇發作和癲癇修訂后的術語和概念［5］定義局灶性癲癇發作是起源并局限于一側大腦半球的網絡內，這個網絡可以呈局灶或更廣泛分布。局灶性癲癇發作可起源于皮質下結構。對于每種發作類型而言，每次癲癇發作的起始是固定的，可優先擴布到對側半球的傳播模式。然而，一些患者可以有不止一套網絡和一種發作類型，但是每種發作類型都有一個固定的發作起始點。排除標準：原發全面性發作患者、癲癇持續狀態的患者、有心血管病史的患者。

二、方法

腦電圖分析 采用加拿大Nicolet視頻腦電監測系統及紅外線攝像頭連續不間斷記錄患者視頻腦電資料。頭皮電極采用國際10-20標準并顳區加密法。每一位入選患者腦電圖均加有蝶骨電極及心電、肌電電極。癲癇發作由發作時的腦電圖確定，常規行睜閉眼、閃光刺激、過度換氣等誘發試驗，監測時以監測到患者至少1次以上臨床發作為主，記錄局灶性癲癇患者基礎心率，發作期最大心率。

影像學檢查 所有病例均經頭顱MRI檢查及PET檢查。

病理報告 部分患者術后行病理診斷。

癲癇分類及覺醒程度的確定 本研究結合國際抗癲癇聯盟（ILAE）1989及2010年的癲癇及癲癇發作分類，將入選病例根據發作癥狀學、頭皮腦電、影像資料及病理資料，按發作部位分為額葉癲癇、顳葉癲癇、頂葉癲癇、枕葉癲癇，據發作形式分為簡單部分性發作（simple partial seizure, SPS）、復雜部分性發作（complex partial seizure, CPS）、部分繼發全面性發作（complex partial seizures followed by generalized seizures,CPS-G）。根據視頻中患者的狀態及發作前典型腦電活動來確定患者處于清醒期或者睡眠期。

心率差值的確定 以放電開始前5分鐘的心率作為基礎心率，并將發作期最大心率記錄下來。心率差值是指局灶性癲癇發作期最大心率與安靜狀態下基礎心率的差值，主要受副交感神經和交感神經活動的調節。

三、統計學處理

數據的管理和統計使用SPSS 19.0完成，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，計數資料采用頻數表示。觀察不同部位、不同發作類型的心率變化是否有差異，采用單因素方差分析；觀察性別、年齡、側別、睡眠與清醒、癲癇病程、發作頻率、抗癲癇藥物使用數量、病因對心率變化的影響采用兩獨立樣本t檢驗。年齡、癲癇病程兩個臨床變量與心率差值是否密切相關均采用Spearman相關分析。因變量與自變量有統計學差異的進一步采用多元線性回歸分析和簡單線性回歸分析進行統計學處理。以P＜0.05認為差異有統計學意義。

結 果

一、基本資料

54例局灶性癲癇患者183次臨床發作，其中男27例，女27例；年齡1～53歲，平均年齡25.9歲，病程1個月～30年，平均病程9.3年。男性發作81次，女102次；睡眠期發作84次，清醒期發作99次；額葉癲癇5例發作16次，顳葉癲癇20例發作61次，頂葉癲癇3例發作4次，枕葉癲癇2例發作9次，多灶癲癇11例發作40次，部位不明確13例發作52次；左側半球起源78次，右側半球起源37次，側別不明確68次；簡單部分性發作25次，復雜部分性發作44次，部分性繼發全面性發作114次。影像學及病理檢查：腫瘤4例，結節性硬化3例，軟化灶9例，海馬硬化8例，腦炎4例，血管畸形3例，局灶性腦皮質發育不良（focal cortical dysplasia, FCD）1 例，宮內窘迫1例，蛛網膜囊腫1例，病因不明18例。176 次臨床發作伴有心動過速，較患者基礎心率平均增加55.4 次/min，7次臨床發作無心動過速。

二、不同性別、年齡、意識狀態、部位、側別、發作類型以及癲癇病程、發作頻率、抗癲癇藥物數量、病因對基礎心率及心率差值的影響

成人（≥18歲）較未成年人（＜18歲）心率差值大（P＜0.001）；睡眠期發作較清醒期發作心率差值大（P＜0.05）；不同發作類型，心率差值具有統計學意義（P＜0.001），CPS-G較CPS、SPS心率差值明顯增大（P＜0.001），SPS與CPS之間，差異無統計學意義（P＞0.05）；癲癇病程≥5年的心率差值高于癲癇病程＜5年心率差值（P＜0.05）；性別、側別、部位、發作頻率、抗癲癇藥物使用的數量、病因對癲癇患者發作期心率差值的影響無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 局灶性癲癇患者不同參數心率差值的比較（次/min,±s）

注：SPS為簡單部分性發作；CPS為復雜部分性發作；CPS-G為部分繼發全面性發作，AEDs為抗癲癇藥物

參數 發作次數 基礎心率 發作期最大心率 心率差值 P值性別 0.137男81 76.8±16.4 136.0±32.5 59.3±36.3女102 82.8±20.9 134.4±30.3 51.6±33.0年齡0.000＜18 歲 67 93.1±19.5 133.7±28.5 40.6±27.7≥18歲 116 72.7±14.5 136.0±32.7 63.3±35.6意識狀態0.030睡眠 84 79.9±20.8 140.9±31.7 61.0±33.1清醒 99 80.4±17.8 130.3±30.0 49.9±35.2部位0.068額葉 16 77.5±27.2 155.0±35.2 77.5±43.9顳葉 61 80.2±20.0 134.6±33.1 54.4±38.4頂葉 4 78.8±14.4 150.0±24.5 71.3±37.5枕葉 9 72.8±16.4 153.3±31.6 80.6±22.4側別0.093右側 37 89.0±22.1 141.0±27.1 51.5±34.6左側 78 75.3±15.8 139.5±34.8 64.2±38.9發作類型0.000 SPS 25 95.7±15.7 121.5±17.1 25.8±16.2 CPS 44 75.3±11.5 110.3±20.9 35.0±22.8 CPS-G 114 78.6±20.6 147.7±30.0 69.1±33.6病程0.032＜5 年 66 81.5±20.9 129.7±26.2 48.2±28.7≥5年 117 79.4±18.2 138.2±33.4 58.8±37.1發作頻率0.216≥4次/月 75 83.4±23.2 138.6±29.2 55.1±35.2＜4 次 /月 77 78.4±17.1 140.5±30.3 62.1±33.4 AEDs 0.753＜2 種 61 77.5±18.2 132.5±33.0 55.0±34.6≥2種 114 82.1±20.0 138.8±29.6 56.7±35.0病因0.330病因不明 52 82.1±18.3 133.2±36.7 51.0±35.8結構性/代謝性 131 79.4±19.5 135.9±28.8 56.6±34.2

三、顳葉單病灶癲癇和非顳葉單病灶癲癇發作類型與心率差值的關系

顳葉單病灶癲癇SPS和CPS之間心率差值無統計學意義（P＞0.05），顳葉單病灶癲癇和非顳葉單病灶癲癇CPS與CPS-G之間、SPS與CPS-G之間心率差值比較，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表2、表3。

表2 顳葉單病灶癲癇不同發作類型心率差值比較（次/min,±s）

表2 顳葉單病灶癲癇不同發作類型心率差值比較（次/min,±s）

注；與SPS比較，aP＜0.05；與CPS比較，bP＜0.05

發作類型 發作次數 心率差值SPS 6 11.7±18.3 CPS 22 34.6±27.0 CPS-G 33 75.4±34.1ab

表3 非顳葉單病灶癲癇不同發作類型心率差值比較（次/min,±s）

表3 非顳葉單病灶癲癇不同發作類型心率差值比較（次/min,±s）

注：與CPS比較，aP＜0.05

發作類型 發作次數 心率差值CPS 6 55.0±12.2 CPS-G 23 83.5±38.6a

四、局灶性癲癇結構性/代謝性病因亞組心率差值比較

局灶性癲癇不同病因心率差值變化由大到小排列順序為：腦血管畸形＞軟化灶＞腫瘤＞海馬硬化＞腦炎＞FCD＞宮內窘迫＞結節性硬化，差異有統計學意義（P＜0.001），見表4。

表4 局灶性癲癇結構性/代謝性病因亞組心率差值的比較（次/min,±s）

表4 局灶性癲癇結構性/代謝性病因亞組心率差值的比較（次/min,±s）

病因 發作次數 基線心率 發作期最大心率 心率差值腫瘤 12 76.3±16.1 140.0±26.6 63.8±29.8結節性硬化 20 100.1±18.2 129.2±20.0 29.1±22.3軟化灶 25 75.4±23.1 148.4±35.1 73.0±41.7海馬硬化 26 76.0±21.8 139.6±31.4 63.6±35.3腦炎 24 69.8±8.9 127.7±26.1 58.0±28.6腦血管畸形 6 77.3±10.7 163.3±18.6 86.0±13.3 FCD 7 78.6±9.4 127.1±22.9 48.6±20.6宮內窘迫 9 86.7±5.0 120.0±20.0 33.3±5.0

五、局灶性癲癇發作期心率差值的危險因素分析

局灶性癲癇發作期心率差值與年齡呈正相關（r=0.312，P＜0.001），通過線性回歸分析得出年齡和發作類型是局灶性癲癇發作期心率差值的獨立危險因素，見表5。

表5 心率差值和不同參數的多重線性回歸分析

討 論

本研究通過對54例局灶性癲癇患者183次臨床發作VEEG/ECG監測結果分析發現，176次臨床發作伴有心動過速，較患者基礎心率平均增加55.4次/min，7次臨床發作無心率變化，未記錄到發作時心動過速，其中心動過速占比96.2%。這與先前報道的癲癇發作時心動過速發生率在80%～100%相符。腦部癲癇樣放電可引起心臟自主神經功能紊亂，出現心動過速、心動過緩甚至心臟停搏，嚴重時可引發致死性心律失常和心肌缺血改變。其確切機制可能是心臟自主神經的皮層調節中樞為島葉，它與邊緣系統和皮層下結構有廣泛的神經聯絡，腦部頻繁的癲癇樣放電使調節心血管系統自主神經的皮層和皮層下結構受到影響。心臟自主神經尤其是交感神經處于過度興奮狀態，這種情況可直接導致心率增加和心律失常。此外，心臟自主神經反復過度的興奮可導致心臟結構性損害。

女性平均基礎心率高于男性平均基礎心率，這是因為基礎心率的性別差異與激素水平相關，這也可以解釋同等的發作期最大心率情況下，女性的心率差值小于男性（見表1），因而女性心血管事件的發生率較男性患者低［6］。年齡≥18的癲癇患者較年齡＜18的癲癇患者心率差值更大，可見成人比未成年人更易發生心率增加，未成年人有一個更好的心肺功能保留，因而能更快的從心肺功能受損中恢復過來，這也解釋了成人SUDEP的發生率比兒童SUDEP的發生率高10倍［7-9］。本研究睡眠期發作次數少于清醒期發作次數，這是由于長時間的清醒與人類大腦皮層電路的興奮性穩定增加密切相關，在睡眠期得到重新平衡。睡眠期較清醒期基礎心率值慢，睡眠期發作較清醒期發作心率差值大，在正常睡眠中，副交感神經相對處于興奮狀態，心率較在清醒狀態時慢，癲癇一旦發作，自主神經由副交感神經興奮狀態迅速轉變為交感神經興奮狀態，這時自主神經紊亂程度較在清醒狀態時嚴重，癲癇發作時心率的波動幅度就明顯增加，而且在睡眠中發作的癲癇其ECG異常率也明顯增高，有時出現嚴重的心律失常［10］。CPS-G較CPS、SPS心率差值明顯增大（P＜0.001），而SPS與CPS之間心率差值無統計學意義（P＞0.05），這是因為發作起始區周圍皮層網絡的不穩定和激活，包括邊緣葉系統如島葉、杏仁核、下丘腦等，將持續增加部分性癲癇泛化，癇樣放電易累及自主神經向下的傳出通路，尤其是增加交感神經張力，引起心率明顯增加，嚴重時引起快速性心律失常，甚至SUDEP，故部分性繼發全面性發作是SUDEP的一個高危因素。一項顱內腦電研究證實，兩側半球起始放電發作早期伴有明顯的心動過速，部分性發作繼發的全面性發作增加了心動過速的幅度和速度［11］。癲癇病程長較癲癇病程短的基礎心率值慢，心率差值增大，因為癲癇病程持續時間長，發作期交感神經興奮閾值降低，心率差值增大，故癲癇病程持續時間長也可能是SUDEP的一個危險因素。發作頻率多（≥4次/月）較發作頻率少（＜4次/月）基礎心率值大，心率差值減小，與Ryu等［12］的研究結果GTCS發作頻率是SUDEP的一個重要的危險因素不一致，這是由于最終的研究結果還受到發作類型等其他危險因素的影響所致。抗癲癇藥物數量多較抗癲癇藥物數量少或者不用藥者基礎心率大，心率差值更大，抗癲癇藥物通過心律失常或者長QT間期綜合征的方式損害心臟功能，可能導致SUDEP。從病因角度來看，結構性/代謝性癲癇比病因不明癲癇基礎心率值慢，心率差值更大，故結構性/代謝性癲癇SUDEP發生風險更高。結構性/代謝性癲癇病因不同，發作期心率差值也就不同。結構性/代謝性癲癇亞組進一步分析癲癇發作期心率差值由大到小排列為腦血管畸形＞軟化灶＞腫瘤＞海馬硬化＞腦炎＞FCD＞宮內窘迫＞結節性硬化。通過Spearman相關分析得出，年齡與局灶性癲癇發作期心率差值呈正相關，通過線性回歸分析得出，年齡、發作類型均是局灶性癲癇發作期心率差值的獨立危險因素。

綜上所述，年齡、睡眠期、部分繼發全面性發作、癲癇病程持續時間長對局灶性癲癇患者發作期心率差值有影響，其中，年齡、部分繼發全面性發作是局灶性癲癇發作期心率差值顯著的獨立危險因素。因而，發病早期及早控制癲癇發作，進一步避免部分性發作泛化為全面性發作可能對心腦聯系的研究提供一定依據。