非酒精性脂肪性肝病與結直腸腫瘤的相關性

黃翔謙， 閆曉檬， 張明達， 吳 靜， 陳建宏

1 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 消化內科， 北京 100038； 2 首都醫科大學附屬北京友誼醫院 消化內科國家消化系統疾病臨床醫學研究中心, 北京市消化疾病中心, 消化疾病癌前病變北京市重點實驗室， 北京 100050

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是全球最常見的慢性肝病，患病率在6.3%～45%[1]。隨著肥胖和代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)的流行，NAFLD已經成為我國第一大慢性肝病和健康體檢肝臟生物化學指標異常的首要原因[2]。全球范圍內結直腸癌(colorectal cancer, CRC)發病率居于惡性腫瘤第三位，在惡性腫瘤總發病例數中占比10.2%；病死率居第二位，占比9.2%[3]。我國CRC的發病率為28.2/10萬，僅次于肺癌和胃癌；死亡率位居第五位，為13.61/10萬[4]。由于生活方式和飲食習慣逐漸西方化，NAFLD和結直腸腫瘤在我國的發病率逐年上升[5-6]。研究[7-8]顯示，NAFLD及MS與結直腸腫瘤的發生發展密切相關。NAFLD目前尚無有效治療方法，結直腸腫瘤的早期篩查與治療也是目前的熱點，深入研究兩者的關系及其相關機制，可以為NAFLD與結直腸腫瘤的防治提供新思路。本文就NAFLD與結直腸腺瘤(colorectal adenomas, CRA)、CRC的相關性及其機制作一綜述。

1 NAFLD和CRA的關系

Hwang等[9]對2916例CRA患者進行腹部超聲檢查發現，CRA組患者NAFLD患病率高于對照組(41.5% vs 30.2%)； NAFLD合并MS患者CRA的發生率顯著高于單純NAFLD組或MS組。在控制高脂血癥、糖尿病和肥胖等危險因素后，NAFLD患者CRA患病率仍顯著高于非NAFLD組[10]。NAFLD患者CRA的數量顯著高于對照組(P=0.001)，且發生于右側結腸者顯著高于對照組(P<0.001)[11]。Bhatt等[12]的研究納入519例肝移植患者，控制可能的影響因素后，合并NAFLD的肝移植患者CRA的發生率為非NAFLD的肝移植患者的3倍。然而，Touzin等[13]的研究顯示，無論是否調整年齡、BMI和家族史等因素， NAFLD組和對照組的CRA患病率無顯著差異。

NAFLD疾病程度與CRA的發生密切相關，脂肪肝指數[e0.953×loge(TG)+0.139×BMI+0.718×loge(GGT)+0.053×腰圍-15.745/(1+ e0.953×loge(TG)+

0.139×BMI+0.718×loge(GGT)+0.053×腰圍-15.745)×100]≥30的患者CRA的發生風險顯著高于脂肪肝指數<30的患者[14]。Wong等[11]的研究顯示，肝活檢證實為非酒精性脂肪性肝炎患者的CRA檢出率顯著高于單純脂肪變者(51.0% vs 25.6%,P=0.005)。Chen等[15]的研究顯示， NAFLD顯著增加CRA發生風險，控制年齡、吸煙、酒精和MS等混雜因素后，NAFLD仍顯著增加男性CRA發生率，而對女性CRA的發生無顯著影響。Kim等[16]的研究隨訪觀察了1023例CRA切除術后的無癥狀患者，發現NAFLD患者的異時性腺瘤發生率顯著高于對照組。

上述研究顯示，NAFLD與CRA的發生率、發生數量密切相關；隨著NAFLD疾病進展，CRA發生率增加；NAFLD對CRA患者的預后也有顯著影響。

2 NAFLD和CRC的關系

NAFLD與肝癌、男性CRC和女性乳腺癌發生密切相關[17]。Wong等[11]的研究顯示，組織學證實的NAFLD患者CRC的發生率高于對照組(34.7% vs 14.0%，P=0.011)。 Choi等[18]的一項大樣本研究顯示，2 543 649例NAFLD患者(脂肪肝指數≥60)中CRC的發生率高于80 871例非NAFLD患者(脂肪肝指數<30)。Lee等[19]對5517例女性的回顧性分析發現NAFLD顯著增加女性CRC的發生率。Wong等[11]的研究還發現NAFLD相關的CRC多發于右側結腸。

釧莉雪等[20]根據FibroTouch檢測，將脂肪肝患者分為輕、中、重度(分別為≥240 dB/m、≥265 dB/m、≥295 dB/m)，發現中度和重度NAFLD是CRC的危險因素，CRC發生的風險與NAFLD脂肪變程度密切相關。然而Kim等[17]的研究未發現NAFLD疾病程度與CRC發生風險的相關性。

NAFLD和CRC肝轉移及CRC相關死亡密切相關。在451例新診斷CRC患者中，NAFLD、淋巴結轉移及術前CEA、CA19-9水平增加CRC的肝轉移風險，且NAFLD 比值比最高(OR=3.930, 95%CI: 1.616～9.560)[21]。動物實驗[22]發現高脂飲食的小鼠較正常飲食小鼠CRC肝轉移數量增加了4.8倍。高脂飲食組的小鼠CRC肝轉移的腫瘤數量和大小顯著高于低脂飲食組[23]。Molla等[24]發現NAFLD與增加CRC肝轉移風險相關，而并未發現NAFLD脂肪變程度和CRC肝轉移的關系。NAFLD患者CRC相關死亡的風險較非NAFLD患者高1.85倍[25]。Chen等[26]對764例CRC患者的回顧性分析顯示NAFLD和MS顯著增加CRC相關的病死率。

上述研究顯示NAFLD顯著增加CRC的發生風險； 隨著NAFLD疾病進展，CRC發生率增加；NAFLD增加CRC肝轉移風險及CRC相關死亡風險。

3 NAFLD促進結直腸腫瘤發生的機制

NAFLD與結直腸腫瘤發生之間的聯系機制尚不明確，可能與胰島素抵抗(insulin resistance, IR)[27]、脂肪細胞因子[28]、炎癥反應[29]、腸道菌群失調[30]、T淋巴細胞免疫[31]和內質網應激[32]等因素有關。

3.1 胰島素抵抗(IR) IR是NAFLD發生的關鍵因素之一，也是CRC患病的危險因素[28]，炎性環境和高胰島素水平提供了有利于結直腸腫瘤細胞存活和進一步生長的微環境。Mckeown-Eyssen等[33]提出的“IR-CRC”假說表明NAFLD可能通過高胰島素血癥誘發結直腸腫瘤。血清中的高胰島素狀態能夠刺激胰島素樣生長因子1合成，使肝臟生長激素受體數量減少并抑制胰島素樣生長因子結合蛋白的產生[34]，從而提高胰島素樣生長因子1的生物利用度，增強其促進增殖和抗凋亡的作用，為癌癥的發展提供了良好的環境[12]。

3.2 脂肪細胞因子代謝紊亂 脂肪細胞因子是指來源于脂肪細胞的細胞因子，如脂聯素、瘦素、TNFα及抵抗素等，可通過多種信號通路調節機體的脂代謝活動并參與炎癥反應過程。有研究[29]表明，NAFLD患者體內脂聯素水平降低，使得脂聯素誘導的胱天蛋白酶(caspase)依賴性內皮細胞凋亡作用減弱，同時對TNFα的抑制作用消失，促進腫瘤血管生成和增殖；與此相反，NAFLD患者胰島素、瘦素水平升高，能夠通過激活PI3K/ATK、Ras-Raf-MAPK[35]、WNT/β-Catenin信號通路促進腫瘤存活增殖[36-37]，影響腫瘤的發生發展。

3.3 炎癥因子 肝臟中浸潤的巨噬細胞和中性粒細胞分泌促炎因子，導致NAFLD患者血液中CRP及IL-6等炎癥標志物增多[30,38]，阻斷這一過程可減緩或阻止NAFLD的發展[39]。各種炎癥因子，如TNFα、IL-6等可促進細胞增殖和血管生成、抑制細胞凋亡，從而促進腫瘤的發生與生長。TNFα可誘導結腸癌上皮細胞向間充質轉化并維持間充質表型以逃避免疫監視，對CRC的轉移有著重要作用[40-41]。

3.4 腸道菌群失調 Le等[42]的研究發現，接種NAFLD患者腸道菌群的無菌小鼠脂代謝發生紊亂，更易引發高胰島素血癥和非酒精性脂肪性肝炎。Claesson等[43]對161例健康成年人糞便微生物群的分析顯示，擬桿菌門乳酸菌約占57%，厚壁菌門乳酸菌占40%，然而NAFLD患者中觀察到更多厚壁菌門屬乳酸桿菌[44]。B?ckhed等[45]研究發現腸道微生物組影響宿主從腸腔吸收單糖的信號通路，同時可能影響宿主的脂肪貯存。CRC患者腸道細菌的構成發生顯著變化[46]。Toprak等[47]對73例CRC患者和59例對照組患者的糞便標本的研究發現，糞腸球菌產生的自由基以及部分大腸桿菌分泌的毒素誘導的DNA損傷可能與腸上皮的惡性轉化相關。腸道屏障的破壞和惡性細胞的增殖與脆弱類桿菌分泌毒素破壞基質及細胞間的黏附密切相關[48]。腸道菌群失調與NAFLD和CRC的發生密切相關。

3.5 T淋巴細胞免疫 T淋巴細胞依賴性免疫治療是未來治療CRC的重要部分。Ma等[49]研究表明，NAFLD中CD4+T淋巴細胞數量的減少以及活性的下降可促進肝細胞癌的發生發展。輔助性T淋巴細胞(Th)17與NAFLD顯著相關[50]，在NAFLD患者中，Th17/調節性T淋巴細胞的增加，與NAFLD的疾病進展密切相關[30]。CRC患者中CD4+T淋巴細胞的數量與預后相關，預后不佳組中CD4+T淋巴細胞的數量較低[51]。CD4+T淋巴細胞、Th17、NK細胞等分泌的IL-17，可增加間質分泌IL-6，導致腸上皮細胞發生惡性轉化，促進CRC發生[52]。IL-17也可誘導VEGF的表達，促進腫瘤的血管生成和血管化[53]。這些研究表明T淋巴細胞與NAFLD和CRC相關，并在這兩種疾病中發揮重要作用。

3.6 內質網應激 抑制內質網應激感受器活化轉錄因子6導致小鼠肝脂肪沉積增加和脂肪變性進而導致NAFLD[32]。在衣霉素誘導的內質網應激存在下，特異性敲除肌醇需求酶1α的小鼠中觀察到肝臟脂質沉積較前增加[54]。Kim等[55]研究發現人SNUCS5結腸癌細胞的內質網應激增加與5-FU耐藥相關。低水平內質網應激下，可以使細胞維持休眠狀態[56]。

4 小結

以上研究表明，NAFLD與CRA和CRC的發生及預后密切相關。但研究人群多為住院患者而非隨機人群，多數研究無法獲得肝組織活檢，且缺少前瞻性研究證實，其相關性仍需要前瞻性研究及長期的隨訪評估證實。NAFLD與結直腸腫瘤發生的相關機制尚不清楚，IR、脂肪細胞因子和慢性炎癥狀態可能是NAFLD促進結直腸腫瘤發生的相關因素，腸道菌群失調、T淋巴細胞免疫和內質網應激可能是二者發生的共性因素，具體的因果關系還有待進一步研究證實。深入研究NAFLD和CRC的相關性，將有助于發現這兩種疾病治療和預防的新靶點。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳建宏、吳靜等負責課題設計、擬定寫作思路；陳建宏、黃翔謙、閆曉檬撰寫論文；陳建宏、黃翔謙、閆曉檬、張明達參與收集數據、查閱文獻；吳靜、陳建宏負責修改論文；吳靜、陳建宏指導撰寫文章并最后定稿。