通陽(yáng)利水固本湯對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的減毒增效作用

傅艷紅 孫偉 杜倩

非小細(xì)胞肺癌早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，且現(xiàn)有檢查指標(biāo)不敏感，導(dǎo)致大部分患者就診時(shí)已發(fā)展為晚期，雖然選擇外科手術(shù)切除治療，但無(wú)法達(dá)到滿意的療效，術(shù)后常需化療來(lái)繼續(xù)治療[1]。化療雖有助于阻止惡性腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)或擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存期，但需多個(gè)周期重復(fù)治療，長(zhǎng)期使用可引起不同程度的藥物毒副作用，嚴(yán)重影響患者的耐受性，部分患者不得不終止治療，導(dǎo)致治療失敗[2]。中醫(yī)藥治療癌癥具有多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)藥與化療等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)相結(jié)合，能取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮協(xié)同作用，有助于改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，減輕患者的不適癥狀[3]。非小細(xì)胞肺癌的根本病機(jī)為正氣虧虛、邪毒內(nèi)聚，癌毒是導(dǎo)致腫瘤的關(guān)鍵，癌毒可與痰瘀互結(jié)形成腫塊，附著于肺部[4]。本文對(duì)42例晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者采用通陽(yáng)利水固本湯治療，探討其臨床治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2019年2月至2020年12月在淮北市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的85例晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為2組。研究組中脫落1例，剩余42例，其中女17例，男25例，年齡41～73歲，平均(52.90±8.60)歲，TNM分期分為Ⅲ期28例、Ⅳ期14例；病理類型分為腺癌23例、鱗癌19例；手術(shù)方式分為全肺切除13例、肺葉切除25例、肺段切除4例。對(duì)照組42例中女19例，男23例，年齡42～71歲，平均(52.08±8.21)歲，TNM分期分為Ⅲ期25例、Ⅳ期17例；病理類型分為腺癌22例、鱗癌20例；手術(shù)方式分為全肺切除15例、肺葉切除22例、肺段切除5例。兩組患者的臨床資料比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本文所有措施符合淮北市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)相關(guān)規(guī)定，批號(hào)：HB20181109。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)滿足《常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，臨床分為為Ⅲ、Ⅳ期；(2)滿足《中醫(yī)腫瘤學(xué)》上肺俞痰瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，主癥分為干咳、痰少黏、氣促、胸悶、胸部刺痛，次癥分為痰中帶血、大便秘結(jié)、舌暗紅苔白膩，脈弦澀；(3)Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分不低于60分；(4)入組前血尿常規(guī)、肝腎功能基本正常；(5)預(yù)計(jì)生存期不低于3個(gè)月；(6)患者均順利進(jìn)行腹腔鏡肺癌根治術(shù)，術(shù)后無(wú)明顯并發(fā)癥；(7)患者簽訂知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)其他部位的原發(fā)性惡性腫瘤或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(2)精神異常，不能配合交流；(3)易過(guò)敏體質(zhì)，對(duì)選用的藥物過(guò)敏；(4)心、腦、肝、腎等主要器官嚴(yán)重功能不全；(5)大量胸腔積液或心包積液；(6)參與其他臨床研究。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

(1)病情惡化，不能繼續(xù)治療；(2)個(gè)人原因需退出；(3)個(gè)人采用其他治療，影響療效判斷；(4)失訪者。

1.5 治療方法

對(duì)照組：采用吉西他濱、順鉑/卡鉑一線化療方案，第1天、第8天，靜脈滴注吉西他濱(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，規(guī)格：0.2 g，批號(hào)：20190108、20191007、20200621)，劑量1000 mg/m2，持續(xù)滴注60分鐘；第1～3天，靜脈滴注順鉑(齊魯制藥廠，規(guī)格：10 mg，批號(hào)：20190120、20190901、20200823)，劑量75 mg/m2，每3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，采用通陽(yáng)利水固本湯治療，方藥組成：黨參30 g、桂枝15 g、黃芩15 g、姜半夏10 g、白前15 g、浙貝母15 g、石上柏30 g、貓爪草30 g、蜈蚣2 g、甘草6 g、澤漆30 g、石見(jiàn)穿30 g、醋商陸10 g；隨癥加減，咳嗽甚者，加款冬15 g、紫苑15 g、枇杷葉30 g；胸痛者，加延胡索15 g、川芎15 g；痰血者，加茜草15 g、白茅15 g、側(cè)柏葉15 g；日1劑，由淮北市人民醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制，早晚各服用1袋。每3周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效比較 根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)擬定[7]，分為(1)完全緩解，所有病灶完全消失，持續(xù)至少4周；(2)部分緩解，病灶最大直徑與最大橫徑的乘積總和降低不低于50%；(3)穩(wěn)定，病灶最大直徑與最大橫徑的乘積總和降低不足50%或增加低于25%；(4)進(jìn)展，病灶最大直徑與最大橫徑的乘積總和增加不低于25%，或有新病灶生成。控制率=(部分緩解例數(shù)+完全緩解例數(shù))/42×100%，總有效率=(穩(wěn)定例數(shù)+部分緩解例數(shù))/42×100%。

1.6.2 血清指標(biāo)比較 采集患者治療前后空腹時(shí)的肘正中靜脈血3～8 mL，在酶標(biāo)儀(美國(guó)伯騰BioTek ELx808型)上采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase 3,MMP-3)的水平；運(yùn)用電發(fā)光免疫法測(cè)定血清中CYFRA21-1、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)的水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物公司生產(chǎn)。

1.6.3 淋巴細(xì)胞水平比較 運(yùn)用流式細(xì)胞儀(BD艾森calibur canto II aria II LSR II型)檢測(cè)血清中主要淋巴細(xì)胞的水平，包括CD3+、CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)細(xì)胞的水平。

1.6.4 藥物毒副作用比較 參照WHO化療藥物毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]，對(duì)主要藥物不良反應(yīng)(白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、貧血)進(jìn)行0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分級(jí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的治療效果比較

兩組的控制率比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；研究組的總有效率為76.19%高于對(duì)照組的54.76%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的血清指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的VEGF、MMP-3、CYFRA21-1、CEA比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；兩組患者治療后的VEGF、MMP-3、CYFRA21-1、CEA明顯降低，以研究組降低更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的血清指標(biāo)比較

2.3 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的淋巴細(xì)胞比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；研究組治療后的CD3+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞均顯著升高，且高于對(duì)照組治療后的水平(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的淋巴細(xì)胞水平比較

2.4 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的藥物毒副作用比較

治療期間，研究組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性、貧血的程度均低于對(duì)照組，經(jīng)秩和檢驗(yàn)對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的藥物毒副作用對(duì)比

3 討論

非小細(xì)胞肺癌可發(fā)生于各個(gè)年齡段，隨著年齡增長(zhǎng)其發(fā)病率逐漸上升[9]。目前臨床治療非小細(xì)胞肺癌以外科手術(shù)、放療、化療、靶向治療、介入治療、中醫(yī)藥治療為主，外科手術(shù)是目前治療非小細(xì)胞肺癌最有效的治療手段，臨床分期越低則手術(shù)治療效果越好[10]。晚期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后主要通過(guò)化療繼續(xù)治療，其目的為控制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存期[11]。吉西他濱、順鉑/卡鉑化療方案是臨床治療非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案，能清除部分惡性腫瘤細(xì)胞，抑制血管的形成，控制病情發(fā)展，但持續(xù)治療可引起一系列毒副作用，影響整體治療效果[12]。

非小細(xì)胞肺癌歸屬于中醫(yī)“肺積”“肺巖”的病灶范疇，手術(shù)、化療藥物在清除邪毒的同時(shí)，會(huì)耗傷機(jī)體津血，導(dǎo)致機(jī)體正氣不足，陽(yáng)氣虧虛，水液運(yùn)化不利，水濕泛濫，土濕則脾不升胃不降，脾胃不和，影響肺斂降功能，肺不斂降則相火上逆，火乘金，灼傷肺絡(luò)，發(fā)為干咳、咯血、胸痛；水液停聚易生痰飲，積聚于胸，肺氣受阻，出現(xiàn)乏力、呼吸困難等癥；肺氣血運(yùn)行不利，日久形成瘀血，癌毒與痰瘀相互搏結(jié)，形成腫塊[13]。本研究采用通陽(yáng)利水固本湯治療，方中半夏能消痞散結(jié)，祛痰燥濕；石見(jiàn)穿能清熱解毒，活血祛瘀，消腫止痛；澤漆專行水飲，善于止咳平喘；白前能降氣止咳，祛痰；黃芩能清泄肺實(shí)火；黨參能健脾益氣，扶正固本；桂枝能助陽(yáng)補(bǔ)氣，溫經(jīng)通脈；蜈蚣能破血散瘀，熄風(fēng)止痙，通絡(luò)止痛，散結(jié)；浙貝母能清熱祛痰，消腫散結(jié)，止咳降氣；石上柏能清熱解毒，止血，抗癌；貓爪草能解毒散結(jié)，消腫；商陸能散結(jié)消腫，逐水通利；甘草能緩急止痛，補(bǔ)中益氣，調(diào)和諸藥。全方合用，發(fā)揮助陽(yáng)補(bǔ)氣，燥濕逐水，活血祛瘀，消腫散結(jié)，清熱解毒的作用，符合非小細(xì)胞肺癌的病機(jī)。本研究中，研究組的總有效率比對(duì)照組高(P<0.05)。結(jié)果提示，通陽(yáng)利水固本湯有助于提高晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的化療效果，發(fā)揮增效的作用。

VEGF是強(qiáng)效促血管生長(zhǎng)因子，能促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌患者病灶血管的建立，增加血管通透性，促使病灶生長(zhǎng)和浸潤(rùn)[14]。MMP-3能促使大部分細(xì)胞外基質(zhì)降解，促使惡性腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤(rùn)，誘導(dǎo)腫瘤血管的形成[15]。CYFRA21-1、CEA是非小細(xì)胞肺癌的常用腫瘤標(biāo)志物，可用于疾病的診斷與療效轉(zhuǎn)歸的評(píng)估[16]。本文顯示，研究組的VEGF、MMP-3、CYFRA21-1、CEA比對(duì)照組低。結(jié)果提示，通陽(yáng)利水固本湯有助于抑制晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤標(biāo)志物的分泌。

免疫功能能反映肺炎患者對(duì)疾病和化療藥物的抵抗力，免疫功能紊亂，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且影響藥物毒副作用的發(fā)生[17]。CD3+是所有成熟T細(xì)胞的總稱，能反映機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，其水平降低提示免疫功能低下，殺死腫瘤細(xì)胞的能力也相應(yīng)降低[18]。CD4+、CD8+是細(xì)胞免疫中主要的效應(yīng)淋巴細(xì)胞參與機(jī)體免疫應(yīng)答，二者相互作用、相互影響，以達(dá)到機(jī)體的免疫平衡，而非小細(xì)胞肺癌患者存在免疫功能降低，二者比值明顯低于健康人群[19]。NK細(xì)胞是機(jī)體免疫屏障的主要組成部分，能直接殺死惡性腫瘤細(xì)胞[20]。本文顯示，研究組的CD3+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞比對(duì)照組高。結(jié)果表明，通陽(yáng)利水固本湯有助于提高晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者的免疫功能，有助于提高患者的抗病能力。

目前常見(jiàn)的化療藥物在殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞尤其是消化道、骨髓上皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官具有一定的損傷作用，可引起不同程度的骨髓移植、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)毒性等毒副作用[21]。本文顯示，研究組患者藥物毒副作用的發(fā)生程度均低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果提示，通陽(yáng)利水固本湯有助于降低晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療患者藥物的毒副作用，發(fā)揮良好的減毒效果。

綜上所述，通陽(yáng)利水固本湯對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后化療具有減毒增效的作用，有助于改善患者的免疫功能，減輕藥物毒副作用，有助于抑制新血管形成，具有良好的臨床運(yùn)用價(jià)值。