宏基因組二代測序技術診斷鸚鵡熱重癥肺炎合并膿毒血癥1例

洪舒婷，丘錦源，黃曉慶，陳英杰，陳寵躍，林堅煜，陳永如

(汕頭大學醫學院第一附屬醫院急診重癥監護室，廣東 汕頭 515041)

1 病例資料

患者男性，76歲，因“發熱6 d，腹瀉5 d，咳嗽1 d”入院。患者2020年8月4日開始出現發熱、乏力。8月5日開始寒戰，體溫38℃，伴腹脹、排黃色水樣便5次/d，診所口服藥物治療，無改善。8月7日至診所靜脈滴注頭孢甲肟，仍寒戰，體溫達40℃。8月8日出現惡心、嘔吐、呃逆。8月9日開始咳嗽，咳少量黃黏痰，聯合靜脈滴注左氧氟沙星治療，癥狀無改善，且出現氣促不適。8月10日入住汕頭大學醫學院第一附屬醫院呼吸內科。既往肺氣腫和冠心病病史，平時爬4樓無明顯氣促，長期規律服用阿司匹林和瑞舒伐他汀。2020年6月下旬開始使用鳥糞肥料在自家花園種花。吸煙40余年，已戒煙8年。否認新型冠狀病毒流行病學接觸史。已婚已育，無手術史，家族史無特殊。

入院體格檢查：體溫39.4℃，脈搏65次/min，呼吸頻率24次/min，血壓100/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。意識清，精神疲，大汗，淺表淋巴結無腫大，左肺少量濕啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音4次/min，雙下肢無浮腫。輔助檢查：8月11日血常規白細胞13.62×109/L，中性粒細胞84.1%，血紅蛋白144 g/L，血小板164×109/L。C反應蛋白86.88 mg/L，降鈣素原2.08 ng/mL。谷丙轉氨酶58 U/L，谷草轉氨酶117 U/L，血鈉128 mmol/L，血糖9.2 mmol/L，尿素氮11 mmol/L，肌酐165 μmol/L。肌鈣蛋白T 26.54 pg/mL，B型鈉尿肽前體1 620 pg/mL，氧合指數208 mmHg，pH值7.43，二氧化碳分壓17 mmHg，氧分壓87 mmHg，乳酸1.4 mmol/L。止凝血功能未見異常。新型冠狀病毒RNA陰性，甲型和乙型流感病毒抗原陰性。胸部CT提示左肺有炎癥(圖1)。

圖1 8月11日胸部CT

診斷：重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，膿毒血癥，多器官功能障礙綜合征。8月11日體溫、降鈣素原、C反應蛋白稍下降，但仍氣促、氧合指數180 mmHg，合并肝腎心損害，轉入急診重癥監護室。入室危重癥程度評分：CURB-65評分3分，急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ評分28分，死亡風險系數54.39%。病原學相關檢查：血呼吸道合胞病毒、腺病毒抗原陰性；肺炎衣原體、支原體、軍團桿菌IgM陰性；真菌D-葡聚糖、G-脂多糖正常。48 h血及肺泡灌洗液宏基因組二代測序技術(metagenomics nextgeneration sequencing，mNGS)報告：肺泡灌洗液中鸚鵡熱衣原體檢出序列數544，基因組覆蓋度4.360%；血中鸚鵡熱衣原體檢出序列數25，基因組覆蓋度0.187%。72 h痰培養報告：白色念珠菌少量(痰涂片未見菌絲)。尿培養報告：無細菌真菌生長。糞便培養報告：白色念珠菌大量。120 h血培養報告：無細菌真菌生長。

復查治療及隨訪：2020年8月10日患者入院時呼吸科經驗性給予“亞胺培南西司他丁(0.5 g，1次/6 h，靜脈滴注)+左氧氟沙星(0.5 g，1次/d，靜脈滴注)+奧司他韋(75 mg，2次/d，口服)”，轉科后沿用呼吸科抗感染方案，并給予高流量經鼻氧療。患者仍低熱，氣促稍改善，氧合指數190～200 mmHg。8月13日根據mNGS結果調整治療方案為“哌拉西林他唑巴坦(4.5 g，1次/6 h，靜脈滴注)+莫西沙星(0.4 g，1次/d，靜脈滴注)+多西環素(0.1 g，2次/d，口服)”。8月15日患者體溫正常，降鈣素原降至0.2 ng/mL、C反應蛋白降至30 mg/L，氧合指數升至230 mmHg，腎功能恢復正常。8月17日氧合指數穩定在230～250 mmHg，停用哌拉西林他唑巴坦，繼續“莫西沙星(0.4 g，1次/d，靜脈滴注)+多西環素(0.1 g，2次/d，口服)”，轉回呼吸內科，繼續高流量經鼻氧療。8月22日肝酶、心肌酶恢復正常。8月26日氧合指數穩定在250 mmHg以上，改為鼻導管低流量給氧。8月28日復查胸部CT顯示肺部滲出明顯減少(圖2)。9月1日復查血mNGS未檢出鸚鵡熱衣原體，出院，之后每月1次電話隨訪，患者無再發不適。

圖2 8月28日胸部CT

2 討論

鸚鵡熱衣原體是衣原體屬中的一種，需要利用宿主細胞產生的三磷酸腺苷來完成自身的代謝和繁殖，被稱為專性胞內寄生菌。它具有雙相發育周期：原體適應在細胞外生存，是具有傳染性的形式；網狀體適應細胞內環境，是快速代謝復制的形式[1]。鸚鵡類和許多其他鳥類(鴿子、海鷗、金絲雀等)、家禽是它的天然宿主。具有傳染性的鸚鵡熱衣原體從宿主身上脫落后可以在外界環境中存活數月。人類通過接觸或吸入帶有病菌的氣溶膠及含鳥類糞便或羽毛的粉塵而感染鸚鵡熱衣原體[2]。目前報道的鸚鵡熱肺炎病例多為禽類市場工作者或者愛鳥人士。本例為愛養花的老人，通過接觸鳥類糞便肥料致病，提醒我們在臨床遇見不典型肺炎時，要注意詢問患者有無鳥類、家禽的糞便甚至褥草接觸史。

鸚鵡熱潛伏期通常為5～19 d，也可長達28 d[3]，本例潛伏期長達1月余。鸚鵡熱衣原體吸入人體后先在呼吸道局部單核、吞噬細胞內繁殖，之后經血液播散至肺或其他器官，使肺部或者其他器官(包括肝、脾、腎、心臟)及中樞神經系統受損害。臨床可表現為高熱、寒戰、相對緩脈，頭痛、乏力、干咳、呼吸困難，或者皮疹，嘔吐、腹痛腹瀉，少見心肌炎、肝炎、腦膜炎[4-10]，容易造成誤診漏診。影像學可表現為肺葉的磨玻璃樣滲出或者實變，特異性差[11]。確診需要依賴微生物培養、免疫熒光、補體結合試驗、酶聯免疫吸附試驗、PCR等，但上述診斷方法不是常規檢測，目前國內絕大多數醫院不能實施[12]，臨床均是通過mNGS確診。治療首選四環素類，次選大環內酯類、喹諾酮類[13]。目前國內外有研究提示鸚鵡熱衣原體反復暴露是黏膜相關淋巴組織淋巴瘤發生的獨立危險因素[14]。為避免鸚鵡熱復發，抗生素治療療程至少21 d[13]。

回顧近3年國內報道的13例鸚鵡熱病例[4-10]，其中10例主要表現為肺的炎癥(5例為重癥肺炎)，3例合并了肝腎心損害，大部分是通過肺標本(深部痰、肺泡灌洗液)mNGS檢測陽性確診，僅1例(合并多器官功能障礙綜合征，使用體外膜肺氧合治療患者)同時取了肺泡灌洗液和血標本進行mNGS，這也反映了臨床上對鸚鵡熱衣原體侵襲入血的重視程度不足。13例鸚鵡熱與本病例的相同特點：(1)先表現為不同程度的發熱，咳嗽相對晚出現；(2)相對緩脈；(3)低鈉血癥；(4)影像學表現重于肺部體查；(5)均有鳥類或禽類接觸史；(6)精準治療后臨床效果較好。但在抗生素使用療程上都依靠臨床經驗判斷，輕癥的大多在14 d左右，重癥的在20 d以上。本例為危重病例，在治療21 d時好轉，復查血mNGS檢測鸚鵡熱衣原體陰性后停用抗生素，后期隨訪患者無復發感染征象。本文經驗提醒臨床醫師在遇到不典型肺炎合并多器官功能障礙綜合征時應警惕鸚鵡熱衣原體感染并侵襲入血的可能。mNGS具備較高的陽性診斷及陰性排除診斷價值[15]，可作為明確診斷的檢查方法，同時在確診病例治療過程中，mNGS結果轉陰可作為停用抗生素的標準，從而避免抗生素的過度使用或因療程不足導致的鸚鵡熱復發。