移植腫瘤學(xué)開創(chuàng)肝移植治療肝癌新時代

韓承祚， 衛(wèi) 強(qiáng)， 徐 驍

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 肝膽胰外科， 杭州 310006

1 溯源

隨著外科技術(shù)日益精進(jìn)和圍手術(shù)期管理日臻成熟，器官移植發(fā)展勢如破竹，已成為治療終末期器官疾病及臟器衰竭的有效手段。在全球眾多規(guī)模較大的移植中心，器官移植已成為外科常規(guī)治療方法。多學(xué)科綜合治療理念的不斷強(qiáng)化，使移植學(xué)與腫瘤學(xué)之間的聯(lián)系日趨緊密。在此背景下，一個全新的亞學(xué)科——移植腫瘤學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。21世紀(jì)初，美國DermatologicSurgery雜志推出“移植腫瘤學(xué)的挑戰(zhàn)與機(jī)遇”專刊，集中論述移植術(shù)后新發(fā)皮膚腫瘤的防治。2014年，“肝移植腫瘤學(xué)”這一概念首先由日本熊本大學(xué)肝移植專家日比泰造教授提出。當(dāng)前，移植腫瘤學(xué)已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了單純的外科手術(shù)學(xué)范疇，它是外科學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)、器官保存、免疫抑制藥物學(xué)、影像學(xué)以及其他相關(guān)學(xué)科相互交叉、融合、滲透與促進(jìn)而形成的綜合學(xué)科，它以免疫抑制狀態(tài)下全部移植受者為關(guān)注對象，以移植醫(yī)療中的所有腫瘤學(xué)問題為學(xué)科疆域。作為一門新興學(xué)科，移植腫瘤學(xué)開創(chuàng)了肝移植治療惡性腫瘤的新時代，將助力臨床醫(yī)師更好地實(shí)現(xiàn)肝癌精準(zhǔn)治療。

2 多學(xué)科交叉融合催生肝臟移植腫瘤學(xué)

肝臟移植腫瘤學(xué)的發(fā)展匯聚多學(xué)科力量，包括肝膽胰外科、腫瘤內(nèi)科、消化內(nèi)科和麻醉科等臨床學(xué)科，以及放射腫瘤學(xué)、病理學(xué)和免疫學(xué)等臨床輔助學(xué)科。多年前，對肝移植的探索性實(shí)踐，催生肝臟移植腫瘤學(xué)興起；而近年肝移植領(lǐng)域多學(xué)科交叉融合，則是移植腫瘤學(xué)發(fā)展的生動寫照。通過深入了解移植腫瘤學(xué)時代肝癌的治療，可窺知整個移植腫瘤學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展態(tài)勢。肝細(xì)胞癌在我國占癌癥死亡原因的第二位[1]。近年來，肝移植逐漸成為肝癌主要治療方法之一。我國每年肝癌肝移植例數(shù)占肝移植總例數(shù)的30%～40%，而供肝短缺和術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是當(dāng)前制約肝癌肝移植發(fā)展的核心瓶頸，也是移植學(xué)界亟待解決的的主要難題。

3 肝臟移植腫瘤學(xué)-肝癌精準(zhǔn)診治全新探索

3.1 實(shí)現(xiàn)肝癌肝移植受者合理精準(zhǔn)選擇 如何合理選擇受者是肝癌肝移植核心問題。越來越多的證據(jù)[2-3]表明，腫瘤形態(tài)學(xué)只是影響肝癌肝移植預(yù)后的眾多因素之一，因此，各移植中心不斷探索并拓展肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，并逐漸突破腫瘤形態(tài)學(xué)束縛[4-9]，以米蘭標(biāo)準(zhǔn)為代表的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)和以杭州標(biāo)準(zhǔn)等為典范的新型標(biāo)準(zhǔn)，極大地改善了肝癌肝移植受者的預(yù)后[10]。肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的變遷，從最初的基于腫瘤大小和個數(shù)的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，到引入腫瘤病理學(xué)特征和分子標(biāo)志物對選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行拓展，正是外科學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)多學(xué)科不斷交叉融合的生動體現(xiàn)。而作為精準(zhǔn)醫(yī)療時代極具發(fā)展前景的無創(chuàng)檢測手段之一，液體活檢在器官移植領(lǐng)域的作用正逐漸被發(fā)掘。液體活檢是人類體液中幾乎所有分子都能被其“捕獲”并進(jìn)行多組學(xué)檢測與生物信息學(xué)分析，進(jìn)而用于指導(dǎo)臨床診療。聯(lián)合運(yùn)用液體活檢與深度學(xué)習(xí)等技術(shù)手段，將肝癌肝移植受者術(shù)前血清中腫瘤標(biāo)志物、炎癥因子和代謝分子等檢測結(jié)果用于建立肝癌分子分型，并與現(xiàn)有的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合，能顯著提高術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測效能，優(yōu)化受者選擇[11]。

3.2 擴(kuò)大肝癌患者受益人群 因供肝短缺等原因，選擇低復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者接受肝移植治療已是國際共識。近年來，以介入、放射治療(放療)、化學(xué)藥物治療(化療)等為代表的腫瘤治療方法的飛速發(fā)展，使得部分超出適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者能通過降期治療降低肝癌分期而被重新納入肝移植等待名單。降期治療方法主要有肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)等[12]。符合肝癌肝移植適應(yīng)證的患者，在等待肝移植期間也存在腫瘤進(jìn)展風(fēng)險，而橋接或過渡治療則是等待肝移植期間通過TACE或RFA等治療控制腫瘤進(jìn)展。介入等橋接治療引起的腫瘤完全病理緩解(complete pathological response，CPR)被認(rèn)為是肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及患者預(yù)后的有效預(yù)測因素[13]。但反復(fù)多次的局部治療也有諸多弊端，如肝功能損害、腫瘤生物學(xué)行為改變、肝動脈損傷等。因此，優(yōu)化治療方案并盡可能取得CPR是肝移植前肝癌橋接治療的目標(biāo)之一。免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療是近年來治療晚期肝癌的突破性進(jìn)展。但I(xiàn)CI應(yīng)用于器官移植受者有誘發(fā)致死性急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險[14]。美國范德堡大學(xué)報道首例肝癌肝移植前應(yīng)用程序性死亡受體1(programmed death receptor-1，PD-1)單抗導(dǎo)致移植后致死性免疫性損傷的病例[15]。因此，擬行肝移植治療的肝癌患者在接受PD-1單抗治療時需慎重。目前，國內(nèi)學(xué)者正開展肝癌肝移植圍手術(shù)期免疫治療相關(guān)臨床試驗(yàn)。

3.3 促進(jìn)肝癌外科治療理念及方式變遷 肝臟外科手術(shù)技巧、手術(shù)器械、超聲和影像等技術(shù)不斷前進(jìn)，同時也帶來了肝癌外科術(shù)前評估、治療理念和技術(shù)細(xì)節(jié)的不斷變革與更新。依托于日益完善的術(shù)前評估體系，肝臟外科醫(yī)生能清楚定位腫瘤、明確腫瘤毗鄰關(guān)系，使得以荷瘤肝段及回流區(qū)域切除的實(shí)施成為可能。手術(shù)區(qū)域則深入到肝門部和尾狀葉等以往的“手術(shù)禁區(qū)”，以肝段、亞肝段切除術(shù)為特征的精準(zhǔn)肝切除逐漸深入人心，既達(dá)到了解剖性肝切除的目的，又保留更多的肝實(shí)質(zhì)，有效提高了治療效果和肝癌可切除率[16]。而“挽救性肝癌肝移植”、“序貫性肝癌肝移植”等一系列概念的提出和實(shí)施，既緩解了臨床供肝短缺的壓力，也體現(xiàn)了肝癌的外科治療理念更趨靈活，肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤根治由“被動肝移植”向“主動肝移植”邁進(jìn)。將復(fù)雜的肝切除技術(shù)、器官低溫灌注保存技術(shù)、靜脈轉(zhuǎn)流技術(shù)及肝移植管道吻合等技術(shù)融合應(yīng)用于肝移植而出現(xiàn)的“自體肝移植”，不僅降低了部分復(fù)雜肝切除的風(fēng)險，還使在體無法手術(shù)的肝癌患者重獲手術(shù)機(jī)會。

3.4 移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測日趨精準(zhǔn) 肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)仍是需要面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，盡管根據(jù)肝移植標(biāo)準(zhǔn)精準(zhǔn)選擇受者，但術(shù)后肝癌5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)30%[17]。如何建立有效的腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測體系，以期“早發(fā)現(xiàn)”并“早干預(yù)”是移植學(xué)界的研究熱點(diǎn)。術(shù)后規(guī)律的隨訪，相關(guān)分子生物學(xué)指標(biāo)結(jié)合影像學(xué)檢查，將有助于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。鑒于肝癌生物學(xué)特性復(fù)雜，除了AFP這一預(yù)測術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的經(jīng)典指標(biāo)外，需要更敏感的分子生物學(xué)指標(biāo)和更有效的手段來對受者術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行檢測。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及高通量生物信息技術(shù)的迅速發(fā)展則推動該領(lǐng)域的研究不斷前進(jìn)，近年來涌現(xiàn)了維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白原或拮抗劑Ⅱ(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)、炎癥相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物、AFP異質(zhì)體和循環(huán)腫瘤細(xì)胞等。此外，考慮到移植受者術(shù)后長期處于免疫抑制環(huán)境，通過術(shù)后監(jiān)測機(jī)體免疫功能，及時調(diào)整免疫抑制強(qiáng)度來達(dá)到降低肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的目的，目前常用于監(jiān)測患者免疫功能的指標(biāo)包括淋巴細(xì)胞亞群(B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞水平、CD4/CD8比值)、CD4+T淋巴細(xì)胞活性、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性、IL-2等細(xì)胞因子水平和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等[18-19]。

3.5 拓展供肝來源，緩解供肝短缺 為解決供肝短缺問題，除開展活體肝移植及劈離式肝移植外，提高擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供肝的利用率，是擴(kuò)大供肝來源的重要途徑。擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的供體主要包括：年齡>60歲；供肝大泡性脂肪變>30%；供體在重癥監(jiān)護(hù)病房所待時間>7 d。血流動力學(xué)的危險因素包括：長期的低血壓，應(yīng)用多巴胺超過6 h以維持血壓；或需要2種縮血管藥物維持血壓達(dá)6 h以上；冷缺血時間>12 h；主動脈阻斷前高鈉血癥。此外，ABO血型不相容以及血清病毒學(xué)陽性、患有肝外惡性疾病、活動性的細(xì)菌感染和高風(fēng)險生活方式等供體也屬于此類范疇。筆者研究團(tuán)隊(duì)[20]通過建立ABO血型不合肝移植精準(zhǔn)治療肝癌新方案，使更多符合杭州標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者能通過ABO血型不相容肝移植顯著獲益，獲益人群較全國平均水平提高近3倍，安全有效拓展供肝來源，有效緩解了供肝短缺。擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供肝在擴(kuò)大供肝來源的同時也增加了術(shù)后原發(fā)性移植物無功能和移植物功能延遲恢復(fù)等各類并發(fā)癥的發(fā)生率。機(jī)械灌注作為新一代器官保存技術(shù)，克服了傳統(tǒng)靜態(tài)冷保存技術(shù)的許多缺點(diǎn)。其中，常溫機(jī)械灌注技術(shù)在修復(fù)擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供肝、評估供肝質(zhì)量、體外干預(yù)治療等方面展現(xiàn)出了不凡的優(yōu)勢，為移植工作從“被動”轉(zhuǎn)為“主動”提供了技術(shù)支持。器官來源不足的根源在于供者數(shù)量不足，這是由當(dāng)下供者-受者分離的器官移植模式所決定的。隨之而來的是同種異體移植免疫排斥等一系列問題，這是當(dāng)下器官移植模式的局限之一。而常溫機(jī)械灌注技術(shù)的到來將引發(fā)器官移植模式的新變革，即結(jié)合人工肝支持系統(tǒng)和新型治療方式等，使得受者器官體外修復(fù)并自體移植成為可能。供器官保存方法的不斷改進(jìn)與創(chuàng)新，是外科學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程乃至材料學(xué)等多個學(xué)科領(lǐng)域交叉融合的結(jié)果。正是這些不同的學(xué)科、理論相互交叉結(jié)合以及供器官保存技術(shù)的逐漸成熟，催生了肝移植領(lǐng)域供器官保存理論及技術(shù)方面的突破。

3.6 肝移植治療不同類型肝臟腫瘤 移植腫瘤學(xué)涉及的疾病多樣，各類型移植技術(shù)與各類別器官移植，均在探索治療各臟器難治性腫瘤疾病。從疾病種類來看，包括肝臟良惡性腫瘤、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移等。從患者年齡來看，隨著成人肝移植技術(shù)的日益成熟，兒童肝移植正在國內(nèi)各大肝移植中心逐漸興起。經(jīng)過不斷探索研究，目前肝移植術(shù)后1年生存率近90%，3年生存率近80%。兒童肝移植術(shù)后存活率較成人更為理想。

肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移器官。一直以來，局部切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的唯一治療方法，但只有30%～40%的患者在出現(xiàn)疾病時符合切除標(biāo)準(zhǔn)[21]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者無法行肝部分切除的主要原因是殘肝容量不足。故對于殘肝不足且無肝外受累的患者，肝移植正在成為一種選擇[22]。一項(xiàng)來自挪威奧斯陸大學(xué)的研究[23]顯示，不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者肝移植的5年預(yù)期生存率達(dá)60%。目前，多項(xiàng)相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，建立客觀、準(zhǔn)確的遴選標(biāo)準(zhǔn)與評價體系和標(biāo)準(zhǔn)化的化療方案將有助于提高不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移肝移植的療效。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的異質(zhì)性腫瘤。肝轉(zhuǎn)移在源于小腸和胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中很常見[24]。手術(shù)切除是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的最佳治療，但肝轉(zhuǎn)移灶常累及多個肝葉，且多發(fā)，因此，肝移植成為潛在的候選治療方法[25]。Mazzaferro等[26]制定了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者行肝移植的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)：(1)世界衛(wèi)生組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)的G1/G2分級;(2)原發(fā)性腫瘤由門靜脈系統(tǒng)引流；(3)肝臟受累<50%；(4)完全切除原發(fā)性腫瘤；(5)疾病穩(wěn)定或肝外疾病治療至少6個月有效；(6)年齡<60歲(相對標(biāo)準(zhǔn))。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者術(shù)后5年和10年生存率分別為97%和89%。肝母細(xì)胞瘤是兒童最常見肝臟腫瘤，其發(fā)病率在過去20年中持續(xù)上升。肝母細(xì)胞瘤綜合治療效果良好，手術(shù)切除聯(lián)合化療是主要治療方法[27-29]，5年累積存活率高達(dá)80%。化療后評估為POST-TEXT Ⅳ期或POST-TEXT Ⅲ期伴有肝靜脈或下腔靜脈等重要血管受累，無法進(jìn)行手術(shù)的病例可考慮行肝移植[30]。總之，手術(shù)切除是低危腫瘤的主要治療方法；高危腫瘤患者或需要復(fù)雜肝臟手術(shù)或移植的患者應(yīng)及早轉(zhuǎn)診到專科中心。

4 移植腫瘤學(xué)的未來

雖然多學(xué)科交叉融合推動了移植腫瘤學(xué)不斷發(fā)展，但肝移植治療肝癌尚有很多難點(diǎn)亟待解決，腫瘤復(fù)發(fā)的防治及進(jìn)一步機(jī)制的探索等仍是未來長期努力的方向。惡性腫瘤作為復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，在基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等層面上均可發(fā)生異常并密切關(guān)聯(lián)，單組學(xué)研究不足以闡明腫瘤復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制。大數(shù)據(jù)時代，腫瘤多組學(xué)研究方興未艾，新型多組學(xué)技術(shù)必將在移植腫瘤學(xué)發(fā)展中發(fā)揮重要作用。多組學(xué)與器官移植深度融合、多組學(xué)整合分析結(jié)合人工智能研究，有望更準(zhǔn)確地揭示腫瘤分子特征，克服腫瘤異質(zhì)性，為腫瘤的精準(zhǔn)化和個體化治療提供重要依據(jù)，并逐漸成為供受者篩查診斷、預(yù)后評估和療效評判的重要科學(xué)方法。此外，免疫治療突飛猛進(jìn)，也將使處于腫瘤免疫與移植免疫交叉點(diǎn)的器官移植從中受益，最終整體提高肝癌肝移植的療效，造福更多的患者。

作者貢獻(xiàn)聲明：韓承祚負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索和撰寫論文；衛(wèi)強(qiáng)負(fù)責(zé)撰寫及修改論文；徐驍負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。