肝癌肝移植轉化治療策略進展

盧 倩， 童 翾， 湯 睿

清華大學附屬北京清華長庚醫院 肝膽胰中心， 清華大學臨床醫學院， 清華大學精準醫學研究院， 北京102218

原發性肝癌是我國發病率第四位，死亡率第二位的惡性腫瘤[1-2]，嚴重威脅人民群眾健康。《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[3]指出，外科治療是肝癌患者獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。肝移植術的優勢在于徹底去除腫瘤的同時完整移除了病肝，對于合并肝硬化的肝癌患者無疑是最佳選擇。然而，腫瘤復發是肝癌肝移植無法回避的問題，有關腫瘤復發的預防亦是學界持續關注的焦點。近年來，隨著肝癌綜合治療領域的研究進展，肝癌轉化治療理念被引入肝癌外科治療領域以及肝移植領域。本文將就其進展進行簡要介紹。

1 肝癌肝移植標準的歷史沿革

1996年，Mazzaferro等[4]提出了米蘭標準，包括：(1)單個癌灶直徑≤5 cm；(2)多發癌灶≤3個，每個直徑≤3 cm；(3)無大血管浸潤及肝外轉移。符合米蘭標準的肝癌肝移植患者預后與良性肝臟疾病患者相當。但其局限性也較為明顯，將大量中晚期肝癌患者排除在外。近幾十年來，國內外學者不斷提出了新的肝癌肝移植標準，如2001年Yao等[5]提出的UCSF標準：(1)單個腫瘤≤6.5 cm；(2)多個腫瘤數目≤3個，病灶最大直徑≤4.5 cm，累計直徑≤8 cm；(3)無大血管浸潤和肝外轉移。此外還有匹茲堡標準、京都標準、Up-to-seven標準等。2008年我國鄭樹森院士團隊[6]提出杭州標準，將腫瘤生物學行為也納入考慮范疇，即：(1)腫瘤無大血管侵犯和肝外轉移、腫瘤累計直徑≤8 cm；(2)腫瘤累計直徑>8 cm，但術前血清AFP水平≤400 μg/L，且組織學分化為高、中分化。此外國內還有上海復旦標準、華西標準、三亞共識等。以上標準的出現，對肝癌肝移植適應證進行了拓寬，使更多患者從肝移植中受益。然而，仍有大量中晚期肝癌患者，受到腫瘤大小和血管侵犯等因素的限制，無法接受移植治療。隨著多學科診療模式的開展和綜合治療經驗的逐漸累積，肝癌的轉化治療可將超出肝移植標準的患者轉變為符合標準的患者，多家研究中心的數據表明，這類患者行移植術后生存率與符合標準的受者相似[7]。因此，肝癌的降期和轉化治療已成為肝移植領域的熱點話題。

2 肝癌肝移植轉化治療的定義與爭議

肝癌的轉化治療是指將不可切除的中晚期腫瘤轉化為可切除，或將姑息性切除轉化為根治性切除，或使無法行肝移植的患者獲得肝移植手術機會，以期獲得長期生存。成功降期是轉化治療有效的重要體現。目前學術界對于轉化治療的適應證、降期成功的標準以及成功降期后的處理方式尚有一定爭議。根據《中國肝癌肝移植臨床實踐指南(2018版)》[8]建議，肝癌肝移植的降期治療主要適用于不符合現有肝癌肝移植標準，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠處轉移的肝癌患者。針對降期療效的評估，歐洲肝病學會提出，評估應基于有活性的腫瘤，并通過增強CT或MRI評價腫瘤的壞死情況[9]。關于降期成功的標準，則有不同的闡述。2010年肝癌肝移植國際研討會專家共識建議，降期的標準應包括：(1)腫瘤的大小和腫瘤數量減少；(2)對比降期前后的血清AFP水平可提示降期的有效性；此外腫瘤降期后應至少觀察3個月再行肝移植治療。2012年歐洲肝病學會肝癌治療指南[10]中建議，將達到米蘭標準作為降期目標，降期成功后觀察3個月以上再行移植手術。但這種嚴苛的要求，難以廣泛地為臨床接受。降期失敗則相對容易界定，主要包括：腫瘤進展和/或出現血管侵犯和肝外轉移，或腫瘤大小和數量仍不能達到規定的標準[11]。目前，形成可推廣的肝癌肝移植轉化治療規范，包括轉化治療的適應證、標準方案、療效確認以及橋接肝移植的時機，均需要足夠的臨床證據來支撐。

3 中晚期肝癌的降期轉化治療方式

常用的降期方式包括局部治療和系統治療等，其中介入治療、放射治療是最常選用的局部治療方式。目前尚無證據可推薦何種治療手段或治療組合方式是降期治療的最佳選擇。

3.1 介入治療 介入治療是目前肝癌最常見的非外科治療方式之一，也是最常見的降期治療方式，包括經肝動脈化療栓塞術(TACE)、肝動脈灌注化療(HAIC)、肝動脈栓塞(TAE)等，經肝動脈注入化療藥物或栓塞劑，阻斷腫瘤血供，介導腫瘤壞死，縮小病灶。多項研究[12-13]表明，介入治療具有較高的安全性，患者成功降期并接受肝移植術后，生存率與符合標準的受者相似。目前，灌注化療或栓塞的比較、栓塞劑的選擇、術前治療的次數等均無定論，如何進一步提高降期成功率是目前研究的主要方向。

3.2 放射治療 放射治療在肝癌中的應用逐漸被重視[14]。隨著放療技術的進步，可做到精準放射病灶及精準放射劑量分布，同時對正常肝組織最小化損害，放療對血管癌栓有較好的療效，多篇文獻[15-16]報道放療后成功降期行肝切除或移植手術獲得長期生存的案例。我國《肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治中國專家共識(2018年版)》[17]推薦合并門靜脈癌栓的患者接受放療。經肝動脈放療栓塞(TARE)通過向肝動脈注射放射顆粒(通常為釔-90)，阻斷腫瘤血供同時給予腫瘤內部放射線照射，可起到較好的降期效果[18]。

3.3 系統治療 近年來，針對中晚期肝癌患者系統治療的研究取得了顯著進展，全身化療、靶向治療、免疫治療等方式明顯改善了部分患者的預后[19-22]，但目前暫無系統治療用于肝細胞癌轉化降期的大規模研究。有報道[5]采用GEMOX方案和PIAF方案進行化療成功轉化，使患者獲得了手術機會。在肝癌靶向治療領域，索拉非尼具有里程碑式的意義。有個案[23-25]報道使用索拉非尼或索拉非尼聯合TACE后成功降期行肝切除或肝移植術。而近年來新的靶向治療藥物如侖伐替尼、瑞戈非尼等不斷涌現，為臨床提供了更多的選擇。目前，聯合多種治療方式的降期方案也在探索之中，如TACE聯合放療、TACE聯合靶向藥物等，未來可以期待更好的效果。

以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)為代表的免疫治療在晚期肝癌治療中取得了突破性進展，但免疫治療用于器官移植受者存在較高的誘發急性排斥風險[26]。雖然目前肝移植術前ICI使用還極為謹慎且有限，但已有其誘發移植術后致死性排斥反應的報道[27]。有研究[28]表明，供體的PD-L1高表達提示移植術后排斥反應高風險，但亦有報道[27]提示供肝PD-L1移植前低表達狀態可在移植術后出現高表達改變。盡管目前尚難以明確ICI在器官移植免疫機能調控中可能發揮的作用、機制以及調控靶點，也難以預測其觸發的免疫反應程度、是否可控以及可能有效的控制方式，但隨著ICI在肝癌治療中日益廣泛的應用，移植學科勢必會面臨越來越多的挑戰，相關的臨床與基礎研究亟待深入開展。

4 多學科診療模式指導下的肝癌轉化治療

如前所述，轉化治療在肝癌的整體治療中日益發揮重要作用。成功的轉化治療有望將超出標準患者轉變為符合標準并接受肝移植手術，從而極大改善其預后。然而，目前肝癌肝移植轉化治療指征、治療方式、轉化成功的標準均存在爭議，治療成功率亦有待提高；同時，轉化治療帶來的相關并發癥發生風險，需引起警惕。腫瘤的轉化治療手段源自多學科領域，因此，常態化引入多學科診療模式是成功行肝癌肝移植轉化治療的根本保障[29-31]。有效整合肝臟外科、移植外科、腫瘤內科、介入治療科、放射治療科、肝病內科、影像科等多團隊力量，建立高效的合作模式，并將接受轉化治療的患者納入規范化管理，才有可能幫助其選擇最合理的治療方案，提高轉化成功率，有效管控相關風險。

作者貢獻聲明：童翾負責課題設計，資料分析，撰寫論文；湯睿參與收集數據，修改論文；盧倩負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。