兒童肝臟惡性腫瘤的肝移植適應(yīng)證

張海明， 朱志軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝移植中心， 北京 100050

兒童的肝臟惡性腫瘤包括肝母細(xì)胞瘤和肝細(xì)胞癌(HCC)、纖維板層癌、肉瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、橫紋肌樣腫瘤。兒童肝臟良性腫瘤包括血管腫瘤、錯構(gòu)瘤、腺瘤和局灶性結(jié)節(jié)性增生[1]。兒童肝臟惡性腫瘤在兒童全部惡性腫瘤的占比僅高于1%[1]，但兒童肝臟腫瘤中2/3為惡性，其中肝母細(xì)胞瘤占37%，HCC占21%，肉瘤占8%[2]。兒童的肝臟惡性腫瘤起源與先天因素、胚胎發(fā)育和后天誘變等因素有關(guān)，與成人肝臟惡性腫瘤的起源和發(fā)展存在明顯差別，因此即使是同一種肝臟惡性腫瘤，在兒童體內(nèi)的發(fā)生、發(fā)展、治療方法和治療效果方面，也與成人存在較大的差別。同一種疾病在不同兒童個體間的差異也非常明顯，根據(jù)兒童肝臟惡性腫瘤的臨床特征進(jìn)行治療，敏感性和手術(shù)適應(yīng)證判別非常重要。肝臟腫瘤的組織學(xué)表現(xiàn)和解剖定位可以反映出這些腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的特性、外科手術(shù)根治的難度和藥物治療的敏感性，因此具有特別的價值。肝移植作為肝臟惡性腫瘤的有效治療方式，同樣適用于兒童患者[3]。兒童患者的肝臟惡性腫瘤與胚胎起源存在更多的聯(lián)系，這使得他們對化療等藥物治療敏感性更佳，而外科聯(lián)合化療的根治效果得到了顯著提升。肝移植作為全肝切除方法更徹底的清除腫瘤病灶，結(jié)合化療治療同樣增加其治愈的可能性，同時聯(lián)合治療也增加了肝移植的適用證范圍。由于肝切除和肝移植聯(lián)合化療清除腫瘤的效果均顯著提升，因此兒童惡性腫瘤的手術(shù)治療選擇變得非常復(fù)雜。腫瘤特征的識別需要臨床經(jīng)驗的總結(jié)。肝移植的適應(yīng)證、序貫治療的選擇、晚期腫瘤的肝移植治療效果等問題需要較大樣本的臨床研究。成人肝癌的肝移植標(biāo)準(zhǔn)相對成熟，存在嚴(yán)格的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，然而這些標(biāo)準(zhǔn)卻不符合兒童肝臟惡性腫瘤預(yù)后的實際情況，因此不能機械性照搬。而且兒童惡性腫瘤的個體間差異也較大，無法一概而論，在很多情況下，仍需要針對具體病例的特點，綜合考慮手術(shù)安全性、手術(shù)效果、遠(yuǎn)期風(fēng)險、費用、供體來源等問題進(jìn)行判斷。

1 兒童肝母細(xì)胞瘤的肝移植

肝母細(xì)胞瘤是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤[4]。肝母細(xì)胞瘤是在肝臟形成的階段由肝細(xì)胞前體細(xì)胞惡變產(chǎn)生的，所以嬰幼兒患者最為常見。既往肝切除術(shù)一直作為肝母細(xì)胞瘤的首選治療方法。目前尚無公認(rèn)的肝母細(xì)胞瘤分期方式。北美兒童腫瘤學(xué)組和國際兒童肝臟腫瘤策略研究學(xué)組分別制定了各自的腫瘤分級方式。從這些分期的方式可以發(fā)現(xiàn)，肝母細(xì)胞瘤均以肝切除的可行性和效果為分期的目的。肝移植可以視為更加廣泛的肝切除術(shù)，無疑會增加局部根除腫瘤的效果，但由于存在供體不足和長期免疫抑制治療的影響，肝移植既往被作為肝切除治療效果不佳或無法實施時的選擇。肝母細(xì)胞瘤的治療選擇仍然需要依據(jù)肝切除術(shù)的效果，因此上述分級方式依然可作為肝移植治療肝母細(xì)胞瘤的依據(jù)。近30年，肝母細(xì)胞瘤的生存率顯著提高，由30%升高至70%[5]。同時化療、影像技術(shù)、外科手術(shù)的提高，改善了肝母細(xì)胞瘤的精準(zhǔn)定位和清除能力[6]，明顯增強了治療效果。這對肝移植的適應(yīng)證人群產(chǎn)生一定的影響。一方面隨著肝切除或肝切除聯(lián)合藥物治療效果的提升，早期和化療敏感的肝母細(xì)胞瘤更傾向于選擇肝切除為核心的治療[7]，另一方面對于藥物敏感的相對晚期的肝母細(xì)胞瘤，不再成為肝移植的禁忌。

何時選擇肝移植治療已成為更加突出的一個問題。局限于肝內(nèi)的肝母細(xì)胞瘤選擇肝切除還是肝移植，主要取決于外科醫(yī)生對治療預(yù)后的判斷。如果肝切除或肝切除聯(lián)合化療能夠獲得非常滿意的遠(yuǎn)期生存，就不必選擇肝移植治療。這通常需要依據(jù)腫瘤影響血管的范圍、殘肝體積以及切緣存在微觀腫瘤殘留的風(fēng)險來確定，不同醫(yī)生的判斷結(jié)果有所差異。目前約有40%的肝母細(xì)胞瘤無法通過外科手術(shù)進(jìn)行切除，順鉑為代表的化療方案可以控制腫瘤的載量，減少轉(zhuǎn)移增加其切除的可能性。目前肝移植治療肝母細(xì)胞瘤缺乏統(tǒng)一的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，POST-TEXT Ⅳ(化療后肝母細(xì)胞分期，采用PRETEXT相同的標(biāo)準(zhǔn))的肝母細(xì)胞瘤，已經(jīng)無法進(jìn)行肝葉切除進(jìn)行治療，因而通常會選擇肝移植，以獲得更好的腫瘤根治效果[8]。盡管有報道[9-10]認(rèn)為，改良外科手術(shù)技術(shù)，切除POST-TEXT Ⅲ和Ⅳ的肝母細(xì)胞瘤，也取得了較為理想的效果。但受累肝葉或肝段組織腫瘤殘存的風(fēng)險必然會增加。當(dāng)POST-TEXT Ⅲ或Ⅳ的肝母細(xì)胞瘤存在多灶性生長或大血管/膽道侵犯時，肝移植也被優(yōu)先考慮[11]。這些患者肝切除后，自體肝臟內(nèi)腫瘤殘存的風(fēng)險非常高，因而肝移植成為首選。由此推測，肝母細(xì)胞瘤經(jīng)化療后有所減小，分期可能有所下降，但由于解剖位置的關(guān)系，肝部分切除手術(shù)可能無法保證切緣無腫瘤浸潤，此時不應(yīng)勉強進(jìn)行肝切除手術(shù)。因此，根據(jù)臨床經(jīng)驗評估肝切除術(shù)后肝母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，可以更加個體化的確定肝移植的適應(yīng)證。來自歐洲的研究[12]顯示，首選肝移植治療的肝母細(xì)胞瘤患者10年生存率為85%，而肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的患者再次選擇肝移植的10年生存率僅為40%。這說明肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者，即使能夠通過肝切除完整切除腫瘤，也應(yīng)該首選肝移植，而不應(yīng)把肝切除作為肝移植前的序貫治療。筆者認(rèn)為通過肝臟病理和分子指標(biāo)，在肝切除后對復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行預(yù)判，高風(fēng)險患者盡早實施肝移植也可能成為一個改善患者預(yù)后的方法。

此外肝母細(xì)胞瘤的病理表現(xiàn)存在較大的差異，分化程度較低的肝母細(xì)胞瘤容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對化療的敏感性低[13]。針對不同病理分型以及化療敏感性應(yīng)作出相應(yīng)的外科治療策略調(diào)整，目前針對這一問題的研究仍缺乏。肝移植可以完全清除肝臟惡性腫瘤的原發(fā)病灶和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，因此對于轉(zhuǎn)移風(fēng)險高或化療敏感性低的肝母細(xì)胞瘤，在同等條件下應(yīng)該更為積極的選擇肝移植手術(shù)。

2 兒童HCC的肝移植

HCC的發(fā)病率雖然低于肝母細(xì)胞瘤，但作為兒童肝臟的第二常見惡性腫瘤，占兒童肝臟惡性腫瘤的20%～33%[14]。兒童HCC與肝母細(xì)胞瘤存在明顯區(qū)別。HCC的發(fā)生與嗜肝病毒感染或肝硬化有關(guān)，由于惡變的出現(xiàn)可能需要較長時間，因而大多數(shù)HCC在10歲后確診，HCC是青少年最常見的肝臟惡性腫瘤，僅偶爾在非常年幼的兒童中見到。肝炎病毒感染率與其發(fā)病相關(guān)，有報道[15-16]顯示，在HBV高發(fā)地區(qū)兒童HCC的發(fā)病率也高于其他地區(qū)。中國臺灣曾有較高發(fā)病率的報道[17-18]，隨著肝炎疫苗的應(yīng)用和治療的進(jìn)展，其發(fā)病率呈下降趨勢。

目前多數(shù)兒童肝臟腫瘤的科研和臨床機構(gòu)均采用PRETEXT分期，對兒童肝臟惡性腫瘤進(jìn)行分級。兒童HCC也同樣采用PRETEXT分期，這與成人HCC的分期方法不同。在兒童HCC患者中PRETEXT分期可以更有效的預(yù)測生存情況。成人HCC分期需要依據(jù)腫瘤大小和數(shù)量進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險劃分，而PRETEXT分期主要依據(jù)未被腫瘤侵犯的相鄰肝葉的數(shù)量。PRETEXT分期更傾向于依據(jù)腫瘤肝內(nèi)侵犯范圍，而潛在肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移風(fēng)險作為次要因素，這可能與兒童HCC對化療的敏感性較高有關(guān)。有研究[19-20]顯示約有40%的兒童HCC對化療敏感，顯著高于成人HCC患者。成人HCC接受肝切除和肝移植治療的標(biāo)準(zhǔn)，如：巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)、Milan標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)、京都標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)等并不適用于兒童。有研究[14]顯示超出Milan標(biāo)準(zhǔn)的兒童HCC患者比成人患者的預(yù)后更加理想，因此兒童HCC患者的肝移植標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該更為寬泛。

盡管兒童HCC對于化療敏感性較高，預(yù)后好于成人患者，但其對化療的敏感性仍遠(yuǎn)低于肝母細(xì)胞瘤。因此依據(jù)肝母細(xì)胞瘤的應(yīng)對策略進(jìn)行肝移植適應(yīng)證的選擇不夠合理。超出巴塞羅納標(biāo)準(zhǔn)的兒童HCC患者，如果接受肝切除，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險仍然可能明顯增加。因此基于PRETEXT進(jìn)行肝切除適應(yīng)證選擇時，應(yīng)該考慮到HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險高于肝母細(xì)胞瘤的特點，復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的病例應(yīng)該首選肝移植治療。有研究[19]顯示，存在切緣微轉(zhuǎn)移的兒童HCC患者，接受肝切除治療后遠(yuǎn)期生存率只有33%，而存在大體可見殘留的兒童HCC患者，接受肝移植治療遠(yuǎn)期生存率為28%。因此切緣存在腫瘤殘留風(fēng)險的兒童HCC患者，如果首選肝移植，可能會明顯改善這些患者的預(yù)后。筆者認(rèn)為存在微轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者可首選肝移植，或者肝切除術(shù)后早期進(jìn)行肝移植。而存在大體腫瘤殘留的患者應(yīng)首選肝移植。對于化療敏感的患者，肝移植的標(biāo)準(zhǔn)可以適當(dāng)放寬，因肝功能不良無法進(jìn)行化療的患者，也可以考慮在肝移植后進(jìn)行化療。

3 兒童肝臟未分化胚胎肉瘤的肝移植

肝臟未分化胚胎肉瘤是間葉組織來源的惡性腫瘤。在兒童中并不少見，占兒童肝臟惡性腫瘤的9%～15%，多見于6～10歲的兒童。肝臟未分化胚胎肉瘤可以通過手術(shù)切除、化療和放療進(jìn)行治療，然而這些治療單獨應(yīng)用時預(yù)后不夠理想[21]。通過多種治療聯(lián)合控制肝臟未分化胚胎肉瘤可以在很大程度上提高存活率，遠(yuǎn)期生存率超過70%[21]。在聯(lián)合治療中肝切除和肝移植仍然是肝臟未分化胚胎肉瘤治療的核心環(huán)節(jié)。肝切除術(shù)后切緣陽性的患者可以接受局部放射治療。在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療的方法正在被逐步得到認(rèn)可[22]，應(yīng)用也逐漸增加，該方法被認(rèn)為可以提高肝臟未分化胚胎肉瘤患者的總體生存率。對于肝切除治療預(yù)期效果不理想的病例，肝移植則作為首選治療方案[22]。即使肉瘤較大、存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病例，經(jīng)過聯(lián)合治療也能獲得較好的5年生存率。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫1998年—2012年數(shù)據(jù)[21]顯示，10例接受肝移植治療的兒童肝臟未分化胚胎肉瘤患者5年總體生存率為100%，患者的腫瘤直徑1.4～24 cm。由此可見，盡管相對晚期的病例才接受肝移植手術(shù)，但預(yù)后仍十分理想。因此對于肝切除術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險較高的病例，如果存在肝移植適應(yīng)證，應(yīng)該首選肝移植。

4 總結(jié)

綜上所述，肝移植可以更大范圍的切除肝臟惡性腫瘤。兒童的肝臟惡性腫瘤對化療等輔助治療的敏感性更高。肝切除和肝移植術(shù)前或術(shù)后，配合使用化療等輔助治療可以獲得更為滿意的療效。肝移植的適應(yīng)證范圍也因此得到了一定的擴展。肝切除和肝移植的選擇主要依據(jù)治療的預(yù)期效果，肝切除治療惡性腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者應(yīng)首選肝移植治療。肝母細(xì)胞瘤、HCC、未分化胚胎肉瘤以外的兒童其他肝臟惡性腫瘤較為少見，具體治療方案和肝移植的選擇可依據(jù)的經(jīng)驗較少。原則上，無法切除的肝臟惡性腫瘤局限于肝內(nèi)時，均可考慮肝移植[20]。無法有效控制的肝外轉(zhuǎn)移灶是肝移植的禁忌，但肝外轉(zhuǎn)移病灶通過切除和放化療等輔助治療能夠得到有效控制，也可以進(jìn)行肝移植手術(shù)。

作者貢獻(xiàn)聲明:張海明負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集和文章撰寫；朱志軍負(fù)責(zé)擬定主要論點、提綱，修改文章并最后定稿。