替格瑞洛和氯吡格雷在藥物洗脫支架植入術后12 個月內上消化道出血患者中的應用比較

何曉全 周 力 高翔宇 邱 惠 趙樹梅 沈愛東 陳 暉 趙慧強

首都醫科大學附屬北京友誼醫院心內科，北京 100050

阿司匹林聯合P2Y12 抑制劑雙聯抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）是目前藥物洗脫支架植入術后標準治療。指南建議經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）后DAPT 至少12 個月后調整為阿司匹林治療，DAPT 持續時間取決于患者的臨床表現和支架類型[1-3]。DAPT 可降低PCI 治療后缺血事件，但顯著增加出血風險（上消化道為主），并導致死亡率和住院費用增加[4]。近年部分研究表明動脈粥樣硬化性心血管疾病患者長期應用氯吡格雷或替格瑞洛與阿司匹林相比缺血風險相似，但降低了出血風險[5-7]。由于阿司匹林是上消化道出血的相對禁忌證，P2Y12 受體抑制劑成為PCI 治療后早期發生上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）患者首選抗血小板治療[8-9]，但目前尚缺乏替格瑞洛和氯吡格雷在PCI 治療后單獨抗血小板治療的相關研究。本研究旨在比較替格瑞洛和氯吡格雷在藥物洗脫支架植入術后12 個月內發生UGIB 患者中應用的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016 年1 月至2019 年8 月北京友誼醫院（以下簡稱“我院”）收治的UGIB 患者108 例。納入標準：①UGIB 發生前12 個月內行PCI 治療并植入第二代藥物洗脫支架；②PCI 治療后規律雙聯抗血小板治療；③UGIB 出血程度為出血學術研究聯盟（bleeding academic research consortium，BARC）2～3 型[10]，所有患者均停用阿司匹林并接受質子泵抑制劑治療，部分患者接受內鏡下止血治療[11]后消化道出血治愈。④意識清晰，可配合完成本研究。排除標準：①失代償期肝硬化合并食管胃底靜脈曲張；②消化道惡性腫瘤；③PCI治療后超過12 個月；④合并需接受口服抗凝藥物的疾病；⑤預期壽命＜24 個月的非心臟疾病。本研究入組患者UGIB 治愈后出院前恢復P2Y12受體抑制劑治療，藥物選擇均維持UGIB 前方案并分為替格瑞洛組（45 例）和氯吡格雷組（63 例），替格瑞洛組男33 例，女12 例；年齡53～83 歲，平均（62.4±12.0）歲；平均體重指數（body mass index，BMI）為（25.6±2.6）kg/m2；氯吡格雷組男53 例，女10 例；年齡33～91 歲，平均（63.2±10.2）歲；平均BMI 為（25.7±2.7）kg/m2；兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。兩組左心室射血分數、UGIB 發生前雙聯抗血小板時間比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。替格瑞洛組因ST 段抬高型心肌梗死和急性冠脈綜合征接受PCI 治療比例顯著高于氯吡格雷組（P ＜0.05），見表1。兩組間冠狀動脈病變特征及PCI 資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），見表2。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組冠狀動脈病變特征及PCI 資料比較

1.2 治療方案

替格瑞洛組和氯吡格雷組，分別給予替格瑞洛（AstraZeneca AB，生產批號：20151023，規格：90 mg/片）90 mg/次，2 次/d，口服氯吡格雷（Sanofi Clir SNC，生產批號：20151228，規格：75 mg/片）75 mg/次，1 次/d，口服。

1.3 觀察指標及隨訪

觀察指標：①心臟死亡、支架內血栓、靶血管相關心肌梗死、急診冠狀動脈旁路移植或臨床驅動的靶血管重建術的復合靶血管失敗[13]。②主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）包 括任何原因的死亡、非靶血管重建術、非致死性卒中和BARC 2～5 型出血。心肌梗死定義為心肌肌鈣蛋白高于上限值，有缺血癥狀或心電圖表現提示缺血[14]。除非有明確的非心臟原因，否則所有死亡都被認為是心臟性死亡。卒中由神經內科專科醫師結合病史及影像表現診斷，分為出血性和非出血性[15]。支架內血栓包括24 h 內發生并經早期冠脈造影或病理證實的支架內血栓和可疑支架內血栓[13]。BARC2～5 型指需要住院治療的臨床出血[10]。所有患者均定期隨訪至2020年2 月。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數四分位數[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以例數和百分率表示，采用Fisher’s 確切檢驗或χ2檢驗進行比較；生存分析采用Kaplan-Meier 法并應用log-rank 檢驗進行比較；以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床缺血性事件及出血事件隨訪結果比較

入組中位隨訪時間為22 個月，平均（12.5～32.5）個月，替格瑞洛組1 例82 歲患者因肺部感染死亡，1 例72 歲患者發生出血性腦卒中保守治療后好轉，無心源性死亡。兩組靶血管失敗和MACE 發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。替格瑞洛組非靶血管血運重建發生率低于氯吡格雷組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床缺血性事件及出血事件隨訪結果比較[例（%）]

2.3 兩組終點事件累計發生率比較

Kaplan-Meier 生存分析顯示替格瑞洛組非靶血管血運重建累積發生率低于氯吡格雷組（P ＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組非靶血管血運重建Kaplan-Meier 曲線

3 討論

結果顯示PCI 治療后DAPT 不足12 個月并發UGIB 患者應用替格瑞洛與氯吡格雷相比降低缺血性風險，其中非靶血管血運重建風險比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），且出血風險比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。氯吡格雷經肝細胞代謝的前體藥物，與P2Y12 受體不可逆結合。替格瑞洛無需經肝臟代謝即可直接與P2Y12 受體可逆性結合，相比氯吡格雷具有更快速、強效的抑制血小板效果[16]。

DAPT 作為藥物洗脫支架術后標準方案有效減少了支架內血栓等缺血風險，但同時增加出血風險[17]。指南推薦75～100 mg/d 口服阿司匹林不可逆乙酰化血小板環氧化酶-1 中的絲氨酸而抑制血栓素A2生成，從而發揮抗血小板聚集作用，但同時抑制了與COX-1 相關前列腺素分泌，從而間接破壞黏膜屏障作用，顯著增加UGIB 風險[18]。P2Y12 受體抑制劑結合血小板膜表面二磷酸腺苷受體并阻止與其相耦聯的血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受體的結合位點暴露，使配體無法結合而抑制血小板聚集，P2Y12 受體抑制劑沒有直接損傷消化道黏膜屏障的作用[19]。既往胃腸病學會指南推薦服用阿司匹林的冠心病患者發生UGIB應止血后盡快恢復阿司匹林治療[20]，但2018 年歐洲心臟病學會發布的冠心病患者雙聯抗血小板更新推薦建議接受DAPT 治療過程中出現中、重度和危及生命出血的冠心病患者，尤其是UGIB 應考慮改用P2Y12受體抑制劑單藥抗血小板治療[2]。研究表明PCI 術后1～3 個月DAPT 后調整為P2Y12 受體抑制劑與持續12 個月DAPT 發生MACE 及安全性終點相似[21-24]。綜上所述，接受PCI 后DAPT 小于12 個月并發UGIB 的冠心病患者，應用替格瑞洛比氯吡格雷降低冠脈缺血事件風險且不增加出血風險。但需要強調，盡管研究顯示輕中度缺血性卒中患者應用阿司匹林聯合替格瑞洛可降低缺血事件且不增加嚴重顱內出血風險[25]，但本研究中替格瑞洛組1 例既往腦卒中病史老年患者并發嚴重顱內出血，雖經保守治療后好轉，仍需警惕替格瑞洛在出血高風險人群中引起消化道外出血風險。

本研究存在一定局限性如樣本量較小，為單中心研究，僅為替格瑞洛與氯吡格雷比較，而缺乏與恢復阿司匹林抗血小板比較，故PCI 治療后發生UGIB 患者的最佳抗血小板策略仍需要更大規模研究評估。