基于國家專利數據庫分析中藥復方治療糖尿病腎病的用藥規律

周春梅 肖 洋 路 波 袁秋貞 祁海燕 杭 程 成路平 王高雷

1.陜西省中醫醫院藥劑科，陜西西安 710003；2.陜西省中醫醫院內分泌二科，陜西西安 710003

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是慢性腎臟病和終末期腎病發生的主要原因[1]。中醫藥在改善DN 患者癥狀、降低蛋白尿、保護腎臟功能及延緩病情進展等方面具有一定的優勢[2]。國家專利中藥復方為臨床過程中反復驗證所總結出的有效方劑。目前我國中藥專利轉化率較低[3]。因此，對專利中藥復方的用藥規律進行研究以及對新藥的研發具有重要的意義。本研究擬通過對國家專利數據庫治療DN 的中藥復方用藥規律進行挖掘，為中醫藥治療DN 提供思路，為研發治療DN 的新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集中國知網專利數據庫自2000 年1 月1 日至2020 年12 月31 日公開發表的所有治療DN 的專利中藥復方。

1.2 檢索方法

進入專利數據庫高級檢索界面，選擇“摘要”，以“糖尿病腎病”AND“中藥”為檢索詞，檢索出所有公開發表的專利復方。

1.3 納入標準

①專利的適應證主要用于治療DN；②藥物組成不少于2 味藥。

1.4 排除標準

①專利中僅有活性成分提取方法或質量質控方法；②藥物組合、制備方法分開申請的專利，錄入時只取1 次。

1.5 中藥規范

藥物名稱、藥性、分類等均以《中藥學》[4]、《中華人民共和國藥典》[5]為標準予以統一。

1.6 資料輸入

將符合研究標準的方劑由雙人（一人錄入，一人核對）錄入中醫傳承輔助平臺V2.5。

1.7 數據處理

運用中醫傳承輔助平臺V2.5 中 “方劑統計”及“方劑分析”模塊，對藥物進行頻次統計、組方規律及新方分析。

2 結果

2.1 藥物頻次統計

共檢索出治療DN 的專利263 項，篩選出符合條件的專利復方214 條。經頻次統計，涉及中藥374 種，共使用頻次2233 次，使用頻次≥22 次（占比＞1%）的中藥有25 種，見表1。對上述25 種中藥進行分類及排序，見圖1。排名前三的中藥類別依次為補虛藥、活血化瘀藥、收澀藥。

表1 藥物頻次統計（頻次≥22 次）

圖1 藥物頻次分布（頻次≥22 次）

2.2 性味、歸經統計

對所有藥物的藥性進行分析統計，四氣以溫性、寒性、平性為主，五味以甘味、苦味、辛味為主，歸經以肝經、脾經、腎經為主。見圖2～4。

圖2 四氣統計

圖3 五味統計

圖4 歸經統計

2.3 組方規律分析

將支持度設為32、置信度設為0.6，得出常用藥對7 個，應用“組方規律”模塊進行分析，涉及藥物8 味，見表2。使用網絡圖展示，見圖5。

圖5 常用組合藥物的網絡展示圖

表2 組方規律分析

2.4 新方分析

設置相關度為8，獎懲度為3，基于復雜系統熵聚類，演化出新處方藥物核心組合8 個。見表3。核心組合基礎上，基于無監督的熵層次聚類方法進一步分析，得到新處方4 個，分別為：墨旱蓮，蒲黃，決明子，虎杖，川牛膝；蒼術，澤蘭，虎杖，桑葚，狗脊；三七，銀杏葉，野菊花，荷葉；牛蒡子，枸杞子，甘草，茯苓，熟地黃，山茱萸，山藥。

表3 新方分析

3 討論

DN 是糖尿病患者常見的微血管并發癥之一，給DN 患者帶來嚴重的危害及經濟負擔[6-7]。血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯藥、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑能夠在一定程度上延緩DN 進程[8-9]，但其作用效果有限，且存在部分不良反應[10]。中醫藥治療DN 優勢在于不僅能改善患者的臨床癥狀，還能通過多途徑延緩病情進展[11]。

本研究利用中醫傳承輔助平臺V2.5 對治療DN的專利復方進行分析，使用排名前五的中藥有黃芪、丹參、山藥、大黃、山茱萸。現代藥理學研究表明，黃芪主要含有黃芪多糖、黃酮類化合物、黃芪皂苷等[12]活性成分，上述活性成分可以通過抑制腎臟纖維化[13]、調節內質網應激[14]、抗炎[15]、抑制足細胞凋亡[16]、調節糖脂代謝[17]等多途徑改善腎功能，減緩DN 進展。丹參主要含有丹參酚酸類和丹參酮類物質[18]，丹酚酸和丹參酮均可通過調節轉化生長因子-β1 來減緩DN 的進程，降低尿蛋白排泄率、血管緊張素水平等[19]。山藥多糖是山藥主要活性成分之一，具有降糖、抗氧化等作用[20]，通過抑制AR/P38 MAPK/CREB 信號通路可對DN 小鼠腎功能有一定的保護作用[21]。大黃素可通過多種途徑減少DN 小鼠的尿白蛋白，抑制足細胞凋亡、系膜細胞增殖和細胞外基質的分泌，促進系膜細胞凋亡，抵抗腎臟纖維化[22]。山茱萸中含有的主要成分馬錢苷、梓醇能改善晚期糖基化終末產物引起的系膜細胞線粒體損傷，從而抑制系膜細胞增殖，改善腎臟纖維化，減輕DN 病變[23]。

從藥物的使用頻次及藥性理論來看，四氣排名前三的依次為溫、寒、平，五味排名前三的依次為甘、苦、辛，歸經排名前三的依次為肝、脾、腎，提示DN 病性復雜，病位主要在肝、脾、腎，治療可采用補法、瀉法或攻補兼施的方法，符合臨床實際。但在病位認識上，醫家中絕大多數認為在肝、脾、腎三臟，尤以脾、腎兩臟為主[24]。根據本研究提示，在治療DN 時，應兼顧到肝，甚至應把治“肝”放到首位，這與李平教授團隊創造性地提出“從肝論治”DN 的理論不謀而合[25]。

根據關聯規則分析出常用藥對7 對，使用頻率由高到低依次為補氣活血、補氣、補氣瀉濁、補氣固精、補氣利水、益氣養陰的藥對。提示治療DN 時當以補虛為主，兼顧祛除瘀血、濁邪、水濕等病理產物。與大多數醫家認為的DN 的病機觀點相吻合，即“本虛為疾病發生的基礎，病理為糖尿病發生和進展的病因和結果”[26]。提示我們在臨床用藥時當緊扣病機，標本兼顧。

進一步通過熵聚類方法分析出的4 個新方具有補益肺脾肝腎、利水滲濕、宣肺散邪的功效，均以補虛祛邪為法立方，補虛以補氣、補肝腎為主，祛邪以活血、利濕、清熱為主，符合DN 發病的病機[28]，可供臨床參考。

本研究通過對近20 年治療DN 的專利中藥復方進行挖掘分析，用藥規律及得出的新方均符合DN 臨床實際。無論從現代藥理學研究，還是從中醫理論來看，這些規律均可為DN 的治療提供思路。但很多復方沒有限定治療DN 的分期及明確具體證候，臨床使用過程中需謹守病機，辨證選方。同時，希望能有更多的科研機構或臨床機構以臨床療效為切入點，對DN的專利復方加強臨床和基礎研究，篩選出療效確切的復方，轉化成新藥，為DN 患者的康復作出貢獻。