普拉洛芬滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥患者的臨床效果觀察

鄧輝琳

（佛山市第五人民醫(yī)院眼科，廣東 佛山 528211）

干眼癥是常見(jiàn)的眼部疾病，因細(xì)胞凋亡、性激素水平改變及炎癥反應(yīng)等因素的影響而導(dǎo)致水液層淚腺、淚液分泌不足，患者表現(xiàn)為眼睛干澀且有異物感，或伴隨癢感、灼燒感等。目前，臨床缺乏徹底治愈干眼癥的方法，但通常會(huì)選擇人工淚液藥物改善淚液分泌不足，緩解臨床癥狀，同時(shí)也避免病情惡化而發(fā)展為角膜潰瘍穿孔、失明。玻璃酸鈉滴眼液是干眼癥治療常用的人工淚液藥物，對(duì)緩解長(zhǎng)期配戴隱形眼鏡、手術(shù)創(chuàng)傷、藥物等因素引起淚液分泌不足的干眼癥具有顯著效果，但干眼癥屬于慢性病，該藥物長(zhǎng)期使用效果并不理想[1]。為解決單一用藥的缺陷，應(yīng)選擇配合其他藥物輔助治療，普拉洛芬滴眼液可以調(diào)節(jié)眼表菌群，維持微生態(tài)平衡，抗炎作用顯著，配合玻璃酸鈉滴眼液治療能起到相互輔助的作用[2]。基于此，本研究探討了普拉洛芬滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液對(duì)干眼癥患者炎性因子水平的影響與安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析佛山市第五人民醫(yī)院2019年5月至2020年5月收治的63例干眼癥患者的臨床資料，按照治療方法的不同分為A組（30例）和B組（33例），A組患者中男性18例，女性12例；年齡36～70歲，平均（52.13±8.24）歲；病程 20～80 d，平均（52.34±8.24） d；淚膜破裂時(shí)間2～8 s，平均（4.34±0.52） s。B組患者中男性20例，女性13例；年齡40～72歲，平均（52.67±8.52）歲；病程 25～80 d，平均（52.74±8.36） d；淚膜破裂時(shí)間2～8 s，平均（4.42±0.58） s。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《干眼臨床診療專家共識(shí)（2013年）》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；淚膜破裂時(shí)間<10 s，淚液溶菌酶含量<1 200 μg/mL，活檢及印跡細(xì)胞學(xué)檢查提示結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度降低、角膜上皮結(jié)膜化；臨床資料齊全者；伴有眼睛干澀、異物感或視物模糊等癥狀者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)玻璃酸鈉滴眼液、普拉洛芬滴眼液過(guò)敏者；自身免疫缺陷者；合并其他眼部疾病者。研究經(jīng)佛山市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 A組患者采用玻璃酸鈉滴眼液治療：予以患者玻璃酸鈉滴眼液（URSAPHARM Arzneimittel GmbH，注冊(cè)證號(hào)H20150150，規(guī)格：0.1%）治療，1滴/次，4次/d。B組患者采用玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合普拉洛芬滴眼液治療：玻璃酸鈉滴眼液治療方法、頻率與A組一致，再予以普拉洛芬滴眼液（山東海山藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093827，規(guī)格：0.1%）治療，1滴/次，4次/d，兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療總有效率，治療后患者眼干、癢、灼燒感等癥狀完全消失，淚膜破裂時(shí)間>15 s，淚液分泌實(shí)驗(yàn)（SIt）[4]值>10 mm/5 min為治愈；治療后患者上述癥狀明顯減輕，淚膜破裂時(shí)間10～15 s，5 mm/5 min≤?SIt值≤?10 mm/5 min為顯效；治療后患者上述癥狀有所減輕，淚膜破裂時(shí)間有所延長(zhǎng)，但 < 10 s，SIt值有所增加但仍 < 5 mm/5 min為有效；治療后患者上述癥狀未見(jiàn)改善，淚膜破裂時(shí)間與SIT值無(wú)變化[3]。治療總有效率=治愈率+顯效率+有效率。②比較兩組患者治療前與治療2、4周后SIt值：使用1條濾紙（5 mm×35 mm），將一端折彎5 mm，置于患者下瞼內(nèi)側(cè)1/3結(jié)膜囊內(nèi)，其余部分懸垂于皮膚表面，輕閉雙眼，5 min后測(cè)量濾紙被淚水滲濕的長(zhǎng)度，正常值為10～15 mm。③比較兩組患者治療前、治療2、4周后角膜熒光素染色（FL）評(píng)分[5]，用1%～2%熒光素鈉滴于下穹窿結(jié)膜囊內(nèi)，1～2 min后觀察角膜上皮缺損的部位是否出現(xiàn)黃綠著色，無(wú)著色0分，輕度著色2分，中度著色4分，重度著色6分。④比較兩組患者治療前、治療4周后炎性因子水平，包括白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、C- 反應(yīng)蛋白（CRP），抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，進(jìn)行離心操作（3 000 r/min，10 min），取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)。⑤比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括眼瞼瘙癢、結(jié)膜充血、眼瞼發(fā)紅等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件處理文中數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療總有效率 B組患者治療總有效率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療總有效率比較[ 例(%)]

2.2 SIt值 治療2、4周后兩組患者SIt值均較治療前顯著升高，且治療后各時(shí)間點(diǎn)B組均顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P< 0.05），見(jiàn)表2。

表 2 兩組患者 SIt值比較 ( ?±s?, mm/5 min)

表 2 兩組患者 SIt值比較 ( ?±s?, mm/5 min)

注：與治療前比，*P < 0.05；與治療2周后比，#P < 0.05。SIt：淚液分泌實(shí)驗(yàn)。

組別 例數(shù) 治療前 治療2周后 治療4周后A 組 3 0 5.6 3±1.7 1 8.6 8±1.3 1* 1 1.2 0±0.2 3*#B 組 3 3 5.7 2±1.8 5 1 1.3 4±1.2 0* 1 3.1 2±0.2 6*#t值 0.2 0 0 8.4 1 2 3 0.9 1 5 P值 >0.0 5 <0.0 5 <0.0 5

2.3 FL評(píng)分 治療2、4周后兩組患者FL評(píng)分均較治療前顯著降低，且治療后各時(shí)間點(diǎn)B組均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P< 0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者FL評(píng)分比較( ?±s?, 分)

表3 兩組患者FL評(píng)分比較( ?±s?, 分)

注：與治療前比，*P < 0.05；與治療2周后比，#P < 0.05。FL：角膜熒光素染色。

組別 例數(shù) 治療前 治療2周后 治療4周后A 組 30 3.52±1.25 2.72±0.35* 1.14±0.20*#B組 33 3.54±1.31 1.53±0.28* 0.54±0.15*#t值 0.062 14.965 13.548 P值 >0.05 <0.05 <0.05

2.4 炎性因子 治療4周后兩組患者血清IL-6、CRP水平均顯著降低，且B組均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P< 0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者炎性因子水平比較( ?±s)

表4 兩組患者炎性因子水平比較( ?±s)

注：與治療前比，*P<0.05。IL-6：白細(xì)胞介素 -6；CRP：C- 反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù) IL-6(mg/L) CRP(mg/L)治療前 治療4周后 治療前 治療4周后A 組 30 22.36±2.05 16.35±5.36* 15.32±3.65 9.62±1.57*B 組 33 22.57±2.10 13.85±4.48* 15.82±3.78 5.32±1.31*t值 0.4001 2.015 0.533 11.842 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

干眼癥是一種慢性疾病，多見(jiàn)于計(jì)算機(jī)工作者、長(zhǎng)期佩戴隱形眼睛者和老年人。以往臨床治療干眼癥主要采用小淚點(diǎn)栓塞法、人工淚液治療，其中人工淚液是干眼癥治療的主要方法，玻璃酸鈉滴眼液是常用的人工淚液藥物，可顯著改善眼睛干澀、異物感等癥狀，但干眼癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，單純采用人工淚液藥物并不能有效根治，停藥后容易復(fù)發(fā)[6-7]。

有研究表明，干眼癥是因生理環(huán)境受到破壞，誘發(fā)非感染性免疫相關(guān)炎癥，使炎性介質(zhì)損傷眼表細(xì)胞和微環(huán)境，通過(guò)采用抗炎藥物可以發(fā)揮抑制炎癥的作用，維持眼表細(xì)胞的微環(huán)境，從而有利于改善淚膜滲透性張力[8]。普拉洛芬是一種非甾體類抗炎藥，可以抑制調(diào)節(jié)抗炎因子，緩解炎癥[9]。也有研究指出，在干眼癥治療中采用普拉洛芬滴眼液不僅能浸潤(rùn)角膜，還能維持眼表微生態(tài)環(huán)境平衡[10]。本研究結(jié)果顯示，B組患者治療總有效率顯著高于A組，說(shuō)明在采用玻璃酸鈉滴眼液治療基礎(chǔ)上加用普拉洛芬滴眼液治療可顯著提高干眼癥患者的臨床療效，與李育紅等[11]的研究結(jié)果基本一致。分析其原因可能為，眼表水分不足并不是干眼癥病理、生理改變的主要因素，而是眼表炎癥導(dǎo)致淚液分泌和排出系統(tǒng)功能不全，影響淚膜成分，造成淚膜穩(wěn)定性受損，最終引發(fā)眼干、發(fā)紅、灼熱感等癥狀。人工淚液只能補(bǔ)充眼表水分，對(duì)其他病理、生理改變因素的作用較輕微，所以治療效果并不顯著。因此，在人工淚液治療基礎(chǔ)上需增加抗炎藥物，以抑制眼表炎癥，進(jìn)而改善淚液分泌和排除系統(tǒng)功能，降低淚液滲透壓，有利于保護(hù)淚膜穩(wěn)定性和眼表屏障，最終起到協(xié)同增效的作用。

SIt值可反映患者淚腺功能衰退和亢進(jìn)情況。本研究結(jié)果顯示，治療2、4周后B組患者SIt值均顯著高于A組，說(shuō)明采用普拉洛芬滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療可顯著改善干眼癥患者淚腺功能。分析其原因可能為，單純采用玻璃酸鈉滴眼液缺乏抗炎作用，并不能有效解決眼表炎癥造成淚液分泌不足的問(wèn)題，所以治療效果不理想。普拉洛芬滴眼液具有三環(huán)結(jié)構(gòu)，可對(duì)環(huán)氧合酶活性進(jìn)行抑制，還能阻斷花生四烯酸分解前血栓素A2、前列環(huán)素及前列腺素的分泌，進(jìn)而緩解血栓素、前列環(huán)素及前列腺素對(duì)眼表的刺激性，有利于降低淚膜滲透性張力，使眼表保護(hù)膜得到有效修復(fù)，淚液分泌及排除系統(tǒng)功能也得到顯著改善，最終促使患者SIt值恢復(fù)正常[12]。因此，在人工淚液浸潤(rùn)角膜和保護(hù)角膜基礎(chǔ)上配合普拉洛芬滴眼液治療，可穩(wěn)定淚膜細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)淚腺功能的恢復(fù)。FL評(píng)分是判斷患者角膜上皮缺損的主要檢查方法，可反映患者角膜、結(jié)膜上皮損傷程度或潰瘍發(fā)生情況。本研究結(jié)果顯示，治療2、4周后B組患者FL評(píng)分均顯著低于A組，說(shuō)明采用玻璃酸鈉滴眼液與普拉洛芬滴眼液可有效改善患者角膜、結(jié)膜損傷情況。究其原因，因炎癥反映破壞眼表微生態(tài)環(huán)境，使角結(jié)膜嚴(yán)重受損，而使用普拉洛芬滴眼液可以改變粒細(xì)胞反應(yīng)和T淋巴細(xì)胞吞噬作用，并降低單核細(xì)胞的遷移與吞噬作用，同時(shí)在T淋巴細(xì)胞激活中，還能調(diào)節(jié)干擾素、白細(xì)胞介素與腫瘤壞死因子等炎性因子生成，起到抑制炎癥的作用，減輕炎癥對(duì)角結(jié)膜的損傷[13]。

血清IL-6由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞產(chǎn)生，可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)，當(dāng)眼部組織出現(xiàn)損傷時(shí)，會(huì)刺激局部免疫機(jī)制，激活B細(xì)胞、白細(xì)胞等免疫細(xì)胞活性，使其產(chǎn)生IL-6，提升其表達(dá)水平；血清CRP是機(jī)體或局部組織發(fā)生損傷、感染時(shí)血漿中急劇上升的急性蛋白質(zhì)，可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，加重局部炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療4周后B組患者血清IL-6、CRP水平均顯著低于A組，其原因在于，普拉洛芬滴眼液屬于消炎類滴眼液，其丙酸衍生物成分可以抑制前列腺素的生物的產(chǎn)生，前列腺生物合成會(huì)加重患者發(fā)熱、疼痛癥狀，通過(guò)減少前列腺生物的產(chǎn)生，可發(fā)揮抗炎的作用，還能阻止免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍，從而有效降低血清IL-6、CRP表達(dá)水平[14]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥中配合使用普拉洛芬滴眼液具有一定的安全性，這是由于兩種藥物放射活性會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，并不會(huì)積聚于視網(wǎng)膜、晶狀體、血液和脈絡(luò)膜，所以安全性良好。

綜上，普拉洛芬滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療干眼癥患者的效果顯著，可促進(jìn)淚腺功能的恢復(fù)，并緩解角結(jié)膜損傷，緩解局部炎癥反應(yīng)，且安全性良好，因此值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。