枸櫞酸咖啡因與氨茶堿在早產兒呼吸暫停中的治療效果比較

翟冠豪，劉雪梅，王會戰

（惠陽三和醫院兒科，廣東 惠州 516211）

早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）是新生兒科常見的疾病之一，指呼吸停止超過20 s或呼吸停止不足20 s，但伴有心跳減慢、皮膚青紫或蒼白、肌肉張力減低等狀況，若長期、反復發作將引起患兒腦部缺氧、腦神經損傷，從而影響患兒身體機能。氨茶堿屬于甲基黃嘌呤類藥物，也是目前臨床上用作治療AOP最常見的藥物之一，但其會造成低血壓、心動過速、胃腸道出血等不良反應[1]。枸櫞酸咖啡因也屬于甲基黃嘌呤類藥物，能夠競爭性抑制腺苷與其受體結合，提高機體對二氧化碳的敏感性，增加膈肌收縮力，從而興奮呼吸中樞，改善氧合，且其具有半衰期長，生物利用度高、毒性較低等優點，臨床上也被用于AOP患兒的治療[2]。因此，本研究旨在探討枸櫞酸咖啡因與氨茶堿對AOP患兒肺功能及血清胰島素樣生長因子結合蛋白 -3（IGFBP-3）、β- 內啡肽（β-EP）水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月至2021年5月惠陽三和醫院收治的70例AOP患兒作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（35例）和觀察組（35例）。對照組中男患兒20例，女患兒15例；胎齡28～35周，平均（31.62±0.56）周；出生體質量1 302～1 758 g，平均（1 480.50±130.33） g；出生后開始出現呼吸暫停時間2～5 d，平均（3.69±0.85） d。觀察組中男患兒21例，女患兒14例；胎齡29～35周，平均（31.75±0.19）周；出生體質量1 318～1 780 g，平均（1 490.42±170.50） g；出生后開始出現呼吸暫停時間2～6 d，平均（3.71±1.62） d。兩組患兒性別、胎齡、出生體質量及出生后開始出現呼吸暫停時間等一般資料相比，差異無統計學意義（P> 0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《實用新生兒學》[3]中關于AOP的診斷標準者；孕周≤?36周者；出生體質量低于2 000 g者等。排除標準：伴有心血管系統疾病者；伴有感染性疾病者；先天發育異常或畸形者等。本研究經院內醫學倫理委員會批準，且患兒法定監護人簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患兒予以暖箱保暖、心電監護等常規治療。對照組患兒在常規治療的基礎上采用氨茶堿氯化鈉注射液（四川奇力制藥有限公司，國藥準字H10980207，規格：100 mL∶氨茶堿0.25 g與氯化鈉0.9 g）治療，首次用藥劑量為5 mg/kg體質量，靜脈滴注30 min以上，12 h后改為維持劑量2.5 mg/kg體質量，每12 h滴注1次。觀察組患兒在常規治療的基礎上采用枸櫞酸咖啡因注射液（山西國潤制藥有限公司，國藥準字H20183092，規格：1 mL∶20 mg）治療，首次用藥劑量為20 mg/kg體質量，靜脈滴注30 min以上，24 h后改用維持劑量5 mg/kg體質量，1次/d，若AOP仍發作頻繁，則增加藥量至維持劑量10 mg/kg體質量。兩組患兒均連續治療7 d。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。比較兩組患兒治療后臨床療效，用藥24 h內癥狀完全緩解，未再發生呼吸暫停，呼吸規律為顯效；用藥48 h癥狀明顯緩解，呼吸基本正常（呼吸暫停< 3次/d）為有效；用藥48 h臨床癥狀未緩解，仍頻繁發生呼吸暫停（≥?3次/d）則為無效[3]。臨床總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。②肺功能。治療前后采用肺功能儀（上海耶格醫療器械有限公司，型號：MS-Diffussion）檢測兩組患兒呼吸頻率（RR）、每分鐘通氣量（MV）、潮氣量（VT）、達峰時間比（TPTEF/TE）、達峰容積比（VPEF/VE）及呼吸比（TI/TE）等指標水平。③血清IGFBP-3、β-EP水平。治療前后采集兩組患兒空腹外周靜脈血2 mL，離心（3 500 r/min，10 min）處理后，取血清，采用放射免疫法檢測血清IGFBP-3、β-EP水平。④并發癥。觀察兩組患兒動脈導管未閉（patent ductus arteriosus， PDA）、支氣管肺發育不良（bronchopulmonory dysplasia， BPD）、顱內出血（intracerebral hemorrhage， ICH）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis， NEC）及早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity， ROP）的發生情況。

1.4 統計學方法 所有數據均采用SPSS 22.0統計軟件進行處理，計數資料用[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料用(±s)表示，行t檢驗。以P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患兒的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 肺功能 與治療前比，治療后兩組患兒RR水平均顯著降低，差異有統計學意義（P< 0.05），但組間比較，差異無統計學意義（P> 0.05），治療后兩組患兒MV、VT、TPTEF/TE、VPEF/VE、TI/TE水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P< 0.05），見表2。

表2 兩組患者肺功能指標水平比較( ?±s)

表2 兩組患者肺功能指標水平比較( ?±s)

注：與治療前比，*P < 0.05。RR：呼吸頻率；MV：每分鐘通氣量；VT：潮氣量；TPTEF/TE：達峰時間比；VPEF/VE：達峰容積比；TI/TE：呼吸比。

組別 例數 RR(次/min) MV[L/(min·kg)] VT(mL/kg)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 58.20±4.58 43.27±3.16* 0.36±0.11 0.42±0.12* 6.85±0.55 8.36±0.74*觀察組 35 58.11±4.67 42.43±2.51* 0.37±0.14 0.59±0.07* 6.88±0.59 9.02±0.68*t值 0.081 1.231 0.332 7.239 0.220 3.885 P值 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 例數 TPTEF/TE(%) VPEF/VE(%) TI/TE治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 31.20±0.52 33.25±0.43* 30.51±0.56 33.63±0.28* 0.68±0.20 0.78±0.19*觀察組 35 31.22±0.58 36.78±0.74* 30.50±0.55 35.98±0.17* 0.69±0.22 0.89±0.23*t值 0.152 24.401 0.075 42.443 0.199 2.181 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.3 血清IGFBP-3、β-EP水平 與治療前比，治療后兩組患兒血清IGFBP-3水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，而兩組患兒血清β-EP水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P< 0.05），見表 3。

表3 兩組患兒血清IGFBP-3、β-EP指標水平比較( ?±s)

表3 兩組患兒血清IGFBP-3、β-EP指標水平比較( ?±s)

注：與治療前比，*P < 0.05。IGFBP-3：胰島素樣生長因子結合蛋白 -3；β-EP：β- 內啡肽。

組別 例數 IGFBP-3(mg/L) β-EP(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 35 44.60±6.89 65.22±8.36*333.81±40.25 183.45±21.60*觀察組 35 46.32±7.07 81.77±9.41*336.70±37.64 128.67±15.33*t值 1.031 7.779 0.310 12.235 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 并發癥 觀察組患兒PDA、BPD、ICH、NEC及ROP的發生率均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P< 0.05），見表 4。

表4 兩組患兒并發癥發生率比較[ 例(%)]

3 討論

新生兒易發生AOP，與其呼吸中樞和呼吸系統解剖結構發育不完善有關，肺泡通氣量、潮氣量較小，肺代償能力差，肺牽張反射較弱，當呼吸負荷增加時，則易發生呼吸暫停，且新生兒出生胎齡和出生體質量越低，則發病率越高，若前期處理不當，可能導致患兒ICH甚至臨床死亡的現象。氨茶堿可直接刺激呼吸中樞產生興奮，增加其對二氧化碳的敏感性，起到抑制磷酸二酯酶，增加環磷酸腺苷水平的作用，從而提高呼吸功能，減少呼吸暫停發作[4]。雖然氨茶堿在療效上值得肯定，但其帶來的并發癥較多，在使用安全性上的控制難度較大，一旦使用藥物后患兒出現血藥濃度偏高，極易引發心動過速、心律失常等不良反應[5]。

枸櫞酸咖啡因的作用機制類似于氨茶堿，其大部分通過拮抗腺苷受體A1和A2兩種亞型發揮作用來刺激中樞神經系統，擴張氣管，改善膈肌通氣功能，從而改善呼吸功能[6]；且枸櫞酸咖啡因血藥濃度穩定，安全性更好，并發癥也較少，目前在臨床中已有用枸櫞酸咖啡因代替氨茶堿治療的嘗試[7]。肺功能指標是檢驗呼吸系統的必要手段之一，主要用于早期肺、氣道病變，可評估病變程度和評定治療效果等，其中RR主要用來監測和評估患者呼吸速度，RR過快或過慢都需重點關注；TPTEF/TE和VPEF/VE是評價氣道阻塞的重要標準，其水平升高，則表明患兒的氣道阻塞障礙得以改善，呼吸功能增強；MV與VT主要用作判斷肺功能，指標數值越高，表示肺功能越完善；TI/TE是指每次呼氣和吸氣所占的時間比例，其水平越低，表明患兒呼吸功能越差[8]。本研究中，治療后觀察組患兒的臨床總有效率顯著高于對照組，MV、VT、TPTEF/TE、VPEF/VE、TI/TE水平均顯著高于對照組，并發癥發生率均顯著低于對照組，表明相較于氨茶堿，枸櫞酸咖啡因治療AOP，更易刺激患兒中樞神經興奮，改善患兒肺部氣泡彈性和通氣功能，從而提高肺功能，且治療效果顯著，安全性較高。

原發性AOP會影響患兒心腦血管的供血、供氧量，反復發作會導致患兒智力低下、身體機能受損，從而影響正常生活。血清IGFBP-3是一種能夠調節細胞代謝水平、促進神經器官生長發育的胰島素樣因子結合蛋白，其水平越高，則表示調節細胞代謝的能力越好；β-EP是一種受應激反應后會大量釋放的內源性阿片肽，β-EP含量的上升會對新生兒造成腦損傷[9]。本研究中，治療后觀察組患兒IGFBP-3水平顯著高于對照組，而β-EP水平顯著低于對照組，表明枸櫞酸咖啡因相較于氨茶堿治療AOP，能更有效地抑制患兒腦損傷。分析其原因可能為，枸櫞酸咖啡因中咖啡因屬于甲基黃嘌呤類藥物，是中樞神經系統的興奮劑，能夠刺激和興奮呼吸中樞乃至大腦皮層；此外，咖啡因還可強化肺牽張反射，增加呼吸肌收縮、舒張支氣管、緩解膈肌疲勞、增加心排出量，從而增加血氧供給量，且枸櫞酸咖啡因脂溶性比氨茶堿更高，更易透過血腦屏障，吸收代謝速率更快，有效血藥濃度范圍更廣，能夠保證患兒腦部供血和供氧充足[10]。

綜上，相較于氨茶堿，采用枸櫞酸咖啡因治療AOP患兒，能夠提高患兒肺功能，調節機體血清IGFBP-3、β-EP水平，且并發癥少，療效顯著，建議臨床推廣應用。