IVIM-DWI與DCE-MRI定量參數鑒別乳腺良惡性腫瘤的對照研究

王志遠，吳海龍，李淑豪，周晶晶，翁瑩瑩，龔良庚

乳腺癌是危害女性健康最常見的惡性腫瘤，早診斷、早治療對患者的預后及生存至關重要。MRI在乳腺癌的篩查和診斷中發揮了重要作用，其中，動態對比增強磁共振成像(DCE-MRI)可定量評估腫瘤組織的血流灌注及滲透信息，現已成熟應用于乳腺腫瘤的診斷和鑒別診斷，但DCE-MRI需注射對比劑，存在釓劑體內沉積、腎毒性及過敏等風險。近年來，體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像因無需使用外源性對比劑，可同時定量反映組織擴散及微循環灌注特征，在乳腺方面的應用越來越受到關注[1]。IVIM成像和DCE-MRI均可提供組織灌注相關信息，在乳腺疾病中兩種模型提供的灌注參數之間的相關性尚不明確。本研究旨在分析IVIM成像和DCE-MRI定量參數之間的相關性及其對乳腺良、惡性腫瘤的診斷價值。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析本院2018年10月-2019年7月連續收治的乳腺疾病患者的病例資料。納入標準：①臨床懷疑乳腺腫瘤，行乳腺MRI檢查；②MRI檢查后2周內經手術或穿刺活檢取得明確的病理結果；排除標準：①MRI檢查前有穿刺、手術或其它相關治療史；②MRI圖像質量不佳，不符合診斷分析要求。

共將88例患者(93個腫塊性病變)納入本研究，均為女性。良性腫瘤41例共44個病灶，多發者3例；其中，乳腺纖維腺瘤17個、纖維腺瘤伴腺病11個、導管內乳頭狀瘤5個、乳腺腺病7個、導管上皮增生伴大汗腺化生1個和乳腺增生3個。惡性腫瘤47例共49個病灶，多發者2例；其中，浸潤性導管癌31個、導管原位癌9個、乳頭狀癌4個、導管原位癌伴小葉癌2個、浸潤性小葉癌2個和黏液腺癌1個。

2.MRI掃描方法

使用GE Signa HDxt 3.0T磁共振掃描儀和8通道乳腺專用相控陣線圈。患者取俯臥位，雙側乳腺自然懸垂于線圈內。患者均行常規序列、IVIM-DWI及DCE-MRI掃描。①常規序列包括橫軸面STIR T2WI、橫軸面FSE T1WI和矢狀面壓脂T2WI。②IVIM-DWI：采用單次激發SE-EPI序列，TR 4000.0 ms，TE 75.2 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm，采集矩陣96×96，視野380 mm×380 mm，15個b值(0、25、50、75、100、150、200、500、700、800、900、950、1000、1200、1400 s/mm2，激勵次數2，3個方向施加梯度(上下、左右、前后)，掃描時間5分44秒。③DCE-MRI：采用3D乳腺容積成像序列(volume imaging for breast assessment，VIBRANT)序列橫軸面T1WI，TR 4.0 ms，TE 2.1 ms，翻轉角14°，層厚3.0 mm，層間距0 mm，視野350 mm×350 mm，矩陣288×192，激勵次數0.7；自由呼吸狀態下無間斷掃描40期，每期掃描時間10 s，總掃描時間6 min 40 s，前3期為蒙片，第3期結束后立即經肘靜脈團注對比劑Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg，注射流率2.5 mL/s，對比劑注射完畢后再以相同流率團注20 mL生理鹽水。

3.圖像分析和后處理

將圖像數據傳輸至GE AW4.6工作站進行圖像后處理和分析。IVIM-DWI圖像后處理：使用Functool中的MADC軟件包，結合增強掃描圖像，在b=1000 s/mm2的IVIM-DWI圖像上，選擇病灶內信號強度最大的區域放置ROI，軟件即自動計算出ROI的3個定量參數值，包括純擴散系數(D)、灌注相關擴散系數(D*)和灌注分數(fraction of D*，f)，并生成相應參數的偽彩圖。DCE-MRI圖像后處理：使用GE AW4.6中的GenIQ軟件(GenIQ General協議，Standard Tofts Model)對DCE-MRI數據進行后處理。選擇預置T1值(3.0T，breast glandular)，在病灶強化最顯著的實性區域手動勾畫ROI，并在同層面的胸主動脈內勾畫ROI獲得動脈輸入函數(arterial input funtion，AIF)，軟件即可自動計算出ROI病灶的3個定量參數值，包括容積轉運常數(Ktrans)、速率常數(Kep)和血管外細胞外間隙體積分數(Ve)，并生成相應的偽彩圖。ROI的面積為20～50 mm2，注意避開病灶壞死、囊變及血管區域，每例患者在勾畫ROI時盡量保證在DCE-MRI和IVIM-DWI圖像上選擇病灶的相同層面和位置。由1位高年資乳腺影像診斷醫師在不知病理結果的情況下，進行圖像分析和數據測量，每個病灶重復測量3次，取3次的平均值并記錄。

4.重復性分析

利用隨機數字表法隨機抽取30例患者，由另一位經驗豐富的乳腺影像診斷醫師，重復以上圖像分析及數據測量，對參數進行觀察者間的可重復性分析。

5.統計學分析

使用SPSS 23.0及MedCalc 15.0統計軟件進行統計學分析。首先，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗對計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布的數據以均值±標準差表示，非正態分布的數據以中位數(四分位數間距)表示。采用兩獨立樣本t檢驗(正態分布)或Mann-WhitneyU檢驗(非正態分布)比較乳腺良、惡性腫瘤組間各參數值的差異。對有統計學差異的參數，采用受試者工作特征(ROC)曲線評估其鑒別乳腺良惡性腫瘤的診斷效能，采用Z檢驗比較各參數及聯合模型的診斷效能。采用Pearson相關分析評估IVIM-DWI和DCE-MRI灌注參數的相關性，|r|<0.40為弱相關，0.40≤|r|<0.6為中度相關，0.6≤|r|<0.8為較高相關，|r|≥0.8為高相關。應用組內相關系數(interclass correlation coefficient，ICC)進行觀察者間一致性檢驗并繪制Bland-Altman圖。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床資料的比較

良性組41例患者，平均年齡(43.85±8.94)歲，病灶最大徑(21.18±8.75) mm，病灶位于左乳20個，右乳24個；惡性組47例患者，平均年齡(48.13±8.12)歲，病灶最大徑(22.62±8.63) mm，病灶位于左乳26個、右乳23個。良性組與惡性組之間發病部位和病灶最大徑的差異無統計學意義(P>0.05)，惡性組患者的年齡大于良性組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.觀察者間一致性

兩位醫師對各項參數測量結果的一致性分析結果：D、D*及f的ICC(95%CI)分別為0.907(0.841～0.946)、0.794(0.663～0.877)和0.857(0.762～0.917)；Ktrans、Kep及Ve的ICC(95%CI)分別為0.826(0.713～0.898)、0.838(0.731～0.905)、0.806(0.682～0.885)。將兩位醫師對各參數的測量結果按照Bland-Altman法繪制散點圖(圖1)，顯示兩位醫師測量值的差值平均值接近0。

圖1 兩位醫師測量的30個乳腺腫瘤的定量參數值的Bland-Altman 分析圖。每個點的橫坐標表示兩位醫師測量值的平均值，縱坐標代表兩位醫師測量值的差值，上下紅色虛線處為兩位醫師測量值的差值平均值的雙側 95%置信區間的參考線，藍色虛線代表兩位醫師測值差值的均值，其縱坐標位于零點附近，表明兩位醫師測量數據的一致性較好。a)D值；b)D*值；c)f值；d)Ktrans值；e)Kep值；f)Ve值。

3.良惡性組之間各參數的比較

乳腺良惡性腫瘤組之間各定量參數的測量值、組間比較結果及偽彩圖見表1和圖2～3。IVIM-DWI參數中，惡性組的D和f值低于良性組，差異有統計學意義(P<0.05)，D*值在兩組間的差異無統計學意義(P=0.081)；DCE-MRI參數中，惡性組的Ktrans和Kep值高于良性組，差異有統計學意義(P<0.05)，Ve值在兩組間的差異無統計學意義(P=0.245)。

表1 良、惡性組IVIM-DWI及DCE-MRI參數的比較

圖2 患者，女，46歲，右側乳腺纖維腺瘤。a)DWI(b=1000s/mm2)示右側乳腺內類圓形小結節，呈明顯高信號(箭)；b)D值偽彩圖，顯示結節呈黃色(箭)，提示D值較高；c)D*值偽彩圖，顯示病灶呈淺藍色(箭)，D*值與正常乳腺相當；d)f值偽彩圖，示結節呈紅色信號(箭)，提示f值增高；e)DCE-MRI圖像，顯示病灶呈明顯強化(箭)；f)、Ktrans值偽彩圖，顯示病灶信號(箭)稍高于乳腺腺體，提示Ktrans值稍增高；g)Kep值偽彩圖，病灶信號(箭)與乳腺背景相當，Kep值不高；h)Ve值偽彩圖，顯示病灶呈紅色(箭)，提示Ve值增大。 圖3 患者，女，49歲，左乳內上象限浸潤性導管癌。a)DWI(b=1000s/mm2)示左乳內上象限類圓形腫塊(箭)，呈明顯高信號；b)D值偽彩圖，顯示腫塊呈淺藍色(箭)，提示D值低；c)D*值偽彩圖，示腫塊(箭)與乳腺腺體背景信號相當；d)f參數偽彩圖，顯示腫塊信號(箭)低于乳腺纖維腺體，提示f值減低；e)DCE-MRI圖像示病灶明顯強化(箭)；f)Ktrans值偽彩圖顯示腫塊呈紅色(箭)，提示Ktrans值明顯增高；g)Kep偽彩圖，示腫塊(箭)的Kep值高于乳腺腺體；h)Ve值偽彩圖顯示病灶呈紅色(箭)，提示Ve值增大。

4.各定量參數鑒別乳腺腫瘤良惡性的效能

各定量參數和聯合診斷模型(D聯合f，Ktrans聯合Kep)對乳腺腫瘤良惡性的鑒別效能見表2和圖4。單個參數中，以Kep的AUC(0.948)最大，D的敏感度最高(93.88%)，Ktrans的特異度(100%)最高。IVIM-DWI及DCE-MRI參數聯合診斷模型的AUC分別為0.937和 0.955，均高于單個參數的AUC。

表2 IVIM-DWI和DCE-MRI參數鑒別乳腺腫瘤良惡性的效能

圖4 IVIM-DWI和DCE-MRI定量參數及聯合模型鑒別乳腺良、惡性腫瘤的ROC曲線，顯示以2個聯合診斷模型的AUC值較大。

進一步對IVIM-DWI參數與DCE-MRI參數的AUC進行兩兩比較，結果見表3。D的AUC與Ktrans、Kep之間的差異無統計學意義(Z=0.967，P=0.333；Z=1.538，P=0.124)；D+f與Ktrans+Kep之間AUC的差異無統計學意義(Z=0.571，P=0.568)。

表3 2組參數的AUC兩兩比較的結果(Z值和P值)

5.灌注參數的相關性

IVIM-DWI參數與DCE-MRI參數之間的相關性分析結果見表4。D與Ktrans和Kep均呈中度負相關(P<0.01)，f與Ktrans和Kep均呈弱的負相關(P<0.01)，D、f與Ve之間均無顯著相關性(P<0.05)，D*與DCE-MRI參數(Ktrans、Kep和Ve)之間均無顯著相關性(P>0.05)。

表4 IVIM與DCE-MRI灌注參數的相關性(r值和P值)

討 論

1.DCE-MRI參數鑒別乳腺良惡性腫瘤的價值

DCE-MRI通過動態監測對比劑在體內組織及血管內外的分布過程，利用Tofts模型獲得定量血流動力學參數Ktrans、Kep和Ve。Ktrans和Kep主要反映組織微血管通透性特征，與血管通透性和微血管密度呈正相關。惡性腫瘤通常增殖和代謝旺盛，新生血管豐富且管壁不成熟，血管內外交換速率大[2]，因此Ktrans和Kep可以鑒別良、惡性腫瘤。本研究結果顯示，乳腺惡性腫瘤的Ktrans和Kep值均高于良性腫瘤(P<0.001)，且鑒別乳腺良惡性腫瘤具有較高的診斷效能，與既往研究結果相符[2-3]。Ve反映血管外細胞外間隙的體積(EES)，本研究中Ve值在兩組間的差異無統計學意義(P>0.05)，筆者認為可能的原因是Ve穩定性差、易受病灶水腫和微囊變等因素的影響[4]。

2.IVIM-DWI參數鑒別乳腺良惡性腫瘤的價值

IVIM-DWI是一種新型的DWI技術，利用多b值掃描及雙指數模型擬合出定量參數D、D*及f值，其中D值表示體素內的純擴散運動。本研究中，乳腺惡性腫瘤的D值低于良性腫瘤(P<0.001)，與Iima等[5]的研究結果一致。多數惡性腫瘤具有高細胞密度和高灌注的特點，傳統DWI通過分析水分子擴散受限程度來區分良、惡性腫瘤，其采用的單指數模型測量的ADC值實際上反映的是水分子擴散和微循環灌注的綜合效應[6]，而IVIM模型中的D值剔除了微循環灌注效應，反映水分子真實的擴散特征，能更準確地反映組織內的細胞密度，因而診斷價值更高。本研究中D值在IVIM-DWI參數中具有最高的診斷效能，當截斷值為0.876×10-3mm2/s時，AUC為0.860，敏感度為93.88%，與Jiang等[7]的研究結果相似。f和D*為灌注相關參數，本研究中乳腺惡性腫瘤的f值低于良性腫瘤(P<0.001)，與侯等[8]的研究結果一致，但與Liu等[3]其它學者的研究結果相反。筆者分析導致研究結果產生分歧的原因：①各研究組間MR設備和所選取的b值不同。b值(大小及分布)對f值的測量結果有較大影響，當b<750s/mm2時，惡性腫瘤的f值顯著高于良性腫瘤，超過一定范圍(b>750s/mm2)時則反之[9]。本研究中采用了較多的高b值，因此測量的惡性腫瘤組的f值相對較低；②各研究組間病例的病理類型和分化程度等的差異也會對研究結果產生影響。本研究中D*值在良、惡性組之間的差異無統計學意義(P>0.05)，有研究顯示年齡、月經狀態對D*值的大小會產生影響[10]，而本研究中并未考慮這些潛在影響因素，導致D*值的組間差異不顯著。

3.IVIM-DWI和DCE-MRI參數診斷效能的比較

以病理結果為金標準，采用ROC曲線分析IVIM-DWI和DCE-MRI定量參數在乳腺良、惡性病變的診斷效能，結果顯示D、f、Ktrans和Kep鑒別乳腺良、惡性腫瘤時的AUC均>0.8，均具有較高的診斷效能。進一步行Z檢驗，結果顯示Ktrans和Kep的AUC顯著高于f，但與D的AUC之間的差異無統計學意義；而且，DCE-MRI參數聯合模型(Ktrans+Kep)與IVIM-DWI參數聯合模型(D+f)之間AUC的差異無統計學意義，提示IVIM-DWI與DCE-MRI定量參數在鑒別乳腺良、惡性腫瘤時具有相似的診斷效能。

4.IVIM-DWI和DCE-MRI灌注參數的相關性

IVIM-DWI定量參數中的D*、f與DCE-MRI定量參數Ktrans、Kep和Ve均能反映組織的灌注信息。本研究中Pearson相關性分析結果顯示，D與Ktrans、Kep呈中度負相關，f與Ktrans、Kep呈弱的負相關。本研究結果與Song等[11]的研究結果基本一致，提示在反映乳腺病變新生血管或灌注特征方面，IVIM-DWI可能是DCE-MRI的潛在替代方法，IVIM-DWI為非侵入性成像方法，對于不宜使用對比劑的患者具有明確的臨床意義。但需要指出，對于兩種成像方法間定量參數的相關性也有不同的研究結果，既有兩者灌注參數間具有較高的正相關關系的結果，亦有無顯著相關性的結果[12-13]，這可能與腫瘤的異質性、MRI參數(如b值)及數據處理方法不同等因素有關。

本研究存在一定的局限性：首先，ROI的放置在IVIM-DWI和DCE-MRI圖像上不能完全保持一致；其次，乳腺IVIM-DWI檢查中對b值的選取尚缺乏具體標準，b值大小及分布會影響IVIM-DWI參數的測量結果，未來需要進一步研究以尋找最佳b值組合。

綜上所述，IVIM-DWI和DCE-MRI定量參數在乳腺良、惡性病變的鑒別診斷中具有相似的效能，兩種方法獲取的灌注參數之間具有一定相關性。IVIM-DWI能同時提供擴散和灌注信息，對于乳腺疾病患者而言，是一種有潛力的安全、方便的非侵襲性成像方法。