肝硬化合并門靜脈血栓治療進(jìn)展

李曉珂，楊新樂，王 彤，薛舒文，郭曉林，季慧范

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長春 130021

1 流行病學(xué)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)指門靜脈主干及其屬支血栓形成，可延伸至脾靜脈或腸系膜靜脈，造成管腔部分或完全阻塞，是肝硬化的并發(fā)癥之一[1]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為肝硬化患者凝血因子合成障礙，血小板減少處于低凝易出血狀態(tài)。但實(shí)際上，肝硬化患者由于體內(nèi)抗凝與促凝系統(tǒng)處于一種動(dòng)態(tài)、極不穩(wěn)定的“再平衡”狀態(tài)，門靜脈血流瘀滯以及血管內(nèi)皮功能障礙等因素的綜合作用，易發(fā)生出血傾向的同時(shí)常合并血栓形成[1-2]。

肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的7倍[3]。法國一項(xiàng)納入1243例肝硬化患者的前瞻性多中心研究[4]發(fā)現(xiàn)，PVT的1、3、5年累積發(fā)病率分別為4.6%、8.2%和10.7%。意大利一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究[5]對(duì)753例肝硬化患者進(jìn)行了為期2年的隨訪，最終126例患者確診合并PVT，PVT患病率為17%。肝硬化合并PVT的發(fā)病率隨肝臟疾病嚴(yán)重程度的增加而升高，代償期肝硬化患者PVT發(fā)病率為1%，失代償期肝硬化患者>10%，而等待肝移植患者中PVT發(fā)病率則高達(dá)8%～25%[1,6]。最近美國一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[7]從1998年—2014年全國住院患者樣本數(shù)據(jù)庫中篩選出3 045 098例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)48 438例(1.5%)患者合并PVT，其中1998年P(guān)VT患病率為0.7%，2014年為2.4%。近年來隨著診療技術(shù)的提高，肝硬化人群中PVT的診斷率明顯提升，該病也越來越受到臨床重視。

2 PVT形成對(duì)肝硬化自然病程及預(yù)后的影響

PVT形成對(duì)肝硬化自然病程及預(yù)后的影響存在爭(zhēng)議，我國《肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)(2020年，上海)》[8]指出，PVT可能主要影響肝功能較差的肝硬化患者預(yù)后。PVT可阻斷入肝血流、加重門靜脈高壓，導(dǎo)致肝功能惡化及門靜脈高壓并發(fā)癥，如消化道出血、頑固性腹水、肝腎綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，從而影響患者預(yù)后。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[9]顯示，PVT增加肝硬化患者靜脈曲張出血及再出血風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)對(duì)于接受藥物或內(nèi)鏡治療的急性靜脈曲張出血的肝硬化患者，合并PVT者5 d止血治療失敗及6周內(nèi)再出血風(fēng)險(xiǎn)較高。一項(xiàng)旨在研究PVT對(duì)肝硬化失代償和病死率影響的薈萃分析[10]顯示，PVT可增加肝硬化患者發(fā)生腹水(OR=2.52，95%CI：1.63～3.89，P<0.001)及死亡(OR=1.62，95%CI：1.11～2.36，P=0.01)的風(fēng)險(xiǎn)。美國一項(xiàng)全國性基于肝硬化人群進(jìn)行的大規(guī)模隊(duì)列研究[7]顯示，與單純肝硬化相比，合并PVT患者發(fā)生急性腎損傷(OR=1.75，95%CI：1.67～1.83，P<0.001)和肝腎綜合征(OR=1.62，95%CI：1.52～1.73，P<0.001)的風(fēng)險(xiǎn)增加；同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)PVT與肝硬化死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(OR=1.12，P<0.001)。

然而亦有學(xué)者[2]指出，PVT是肝硬化嚴(yán)重程度的標(biāo)志，與疾病進(jìn)展無關(guān)。研究[1]發(fā)現(xiàn)，PVT并不是預(yù)測(cè)肝硬化失代償發(fā)生和影響肝硬化患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Maruyama等[11]對(duì)病例資料完整的150例肝硬化患者進(jìn)行系統(tǒng)回顧性研究分析，發(fā)現(xiàn)28%(42/150)的患者合并PVT，其中47.6%的PVT可自發(fā)性再通，45.2%保持穩(wěn)定，7.2%進(jìn)展。研究結(jié)果顯示，PVT組與非PVT組累積生存率無顯著差異(P=0.912 2)；同時(shí)該研究證實(shí)PVT存在自發(fā)緩解傾向，血栓對(duì)臨床預(yù)后影響甚微，這對(duì)于評(píng)估PVT對(duì)肝硬化臨床結(jié)局的影響存在一定的干擾。因此，閉塞性及進(jìn)行性PVT對(duì)肝硬化自然病程的影響應(yīng)作為今后臨床研究的重點(diǎn)。此外，有學(xué)者[3]認(rèn)為，PVT形成與肝硬化疾病進(jìn)展是同一發(fā)病機(jī)制引起的兩種相互獨(dú)立和協(xié)同的臨床表現(xiàn)。一些引起血栓形成的因素，一方面導(dǎo)致PVT形成，另一方面導(dǎo)致肝內(nèi)微循環(huán)形成微小血栓，造成肝細(xì)胞缺血壞死、肝纖維化，最終導(dǎo)致肝功能障礙[12]。

上述不同研究結(jié)果可能與研究類型、樣本量大小、隨訪時(shí)間長短、肝功能分級(jí)、血栓阻塞程度等因素相關(guān)，今后臨床需重點(diǎn)結(jié)合PVT分期、阻塞程度及范圍，肝功能分級(jí)等因素開展大規(guī)模、多中心、前瞻性隊(duì)列研究，證實(shí)PVT對(duì)肝硬化病程及預(yù)后的影響，以明確針對(duì)血栓治療的必要性并指導(dǎo)治療方案。

3 肝硬化合并PVT的治療

由于難以界定血栓形成時(shí)間，我國專家共識(shí)[8]根據(jù)有無急性腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，將PVT分為急性癥狀性PVT和非急性癥狀性PVT。急性癥狀性PVT應(yīng)盡早啟動(dòng)抗凝治療，促進(jìn)血管再通，防止血栓進(jìn)展；若患者同時(shí)出現(xiàn)腸缺血、壞死等表現(xiàn)，則應(yīng)酌情行介入溶栓治療，必要時(shí)可行外科手術(shù)治療。非急性癥狀性PVT若血栓占據(jù)門靜脈管腔50%以下且未累及腸系膜靜脈，可隨訪觀察，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血栓變化；若PVT阻塞程度>50%或伴有腸系膜靜脈血栓，則需考慮啟動(dòng)抗凝治療。此外，對(duì)于等待肝移植或伴有高凝狀態(tài)基礎(chǔ)疾病的肝硬化合并PVT患者，應(yīng)積極抗凝治療[13]。

3.1 抗凝治療

3.1.1 抗凝治療的安全性和有效性 由于肝硬化存在出血傾向，肝硬化合并PVT的抗凝治療在臨床工作中常常受到限制，抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)主要為嚴(yán)重血小板減少(<50×109/L)以及靜脈曲張破裂引起的出血。目前認(rèn)為抗凝治療可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但并不會(huì)增加出血的嚴(yán)重程度[14]。2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南[13]指出，對(duì)于肝硬化PVT患者，抗凝治療前應(yīng)常規(guī)行內(nèi)鏡檢查，若發(fā)現(xiàn)中重度靜脈曲張，可采取套扎或硬化劑治療，并服用β-受體阻滯劑預(yù)防性治療。

目前已有大量研究證實(shí)，抗凝治療對(duì)肝硬化PVT再通是安全有效的，血栓部分或完全再通率可達(dá)42%～82%[6]。Mohan等[15]對(duì)2019年12月前發(fā)表的肝硬化PVT抗凝治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，共納入了744例患者，其中648例患者行抗凝治療。結(jié)果顯示，所有接受抗凝治療的患者血栓再通率達(dá)66.7%，出血事件發(fā)生率為7.8%。在檢索出的17項(xiàng)研究中，有6項(xiàng)研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)這6項(xiàng)研究進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)抗凝治療組相對(duì)于對(duì)照組血栓再通比例較高(OR=5.1，95%CI：2.5～10.2，P=0.001)；且兩組間出血事件發(fā)生率無顯著差異(OR=0.4，95%CI：0.1～1.5，P=0.200)。Scheiner等[16]研究顯示，與未抗凝患者相比，接受抗凝治療的PVT患者血栓再通率顯著增加(58% vs 28%)，進(jìn)展率明顯降低(25% vs 42%)。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，長期抗凝治療可抑制肝臟炎癥，有效改善患者肝功能。一項(xiàng)依諾肝素治療肝硬化大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]發(fā)現(xiàn)，長期使用依諾肝素可預(yù)防肝竇內(nèi)血栓形成，同時(shí)還可通過抑制肝星狀細(xì)胞活化，減輕肝纖維化。此外，Noronha Ferreira等[18]研究發(fā)現(xiàn)，抗凝治療可提高Child-Pugh B/C級(jí)和MELD評(píng)分≥15分的肝硬化患者生存率。由此可見，肝硬化PVT抗凝治療不僅能防止血栓形成，實(shí)現(xiàn)門靜脈再通，而且可以抑制肝臟炎癥，減輕肝纖維化，延緩肝臟失代償發(fā)生，提高終末期肝硬化患者的生存率。目前關(guān)于抗凝治療減輕肝纖維化、改善肝功能相關(guān)研究較少，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要更多系統(tǒng)研究證實(shí)。

3.1.2 抗凝藥物的選擇 抗凝藥物一般分為傳統(tǒng)抗凝藥和新型直接口服抗凝藥，傳統(tǒng)抗凝藥主要包括肝素類(普通肝素、低分子肝素)和維生素K拮抗劑(華法林、苯丙香豆素)；直接口服抗凝藥包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群)和直接Ⅹa因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)[19]。迄今為止，臨床應(yīng)用最為廣泛的治療肝硬化PVT的是低分子肝素和維生素K拮抗劑[20]。

低分子肝素通過與凝血酶Ⅲ結(jié)合，抑制凝血Ⅹa和Ⅱa因子的活性而發(fā)揮抗凝作用，具有生物利用度高、半衰期長、皮下注射吸收好等特點(diǎn)。與普通肝素相比，低分子肝素有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱ比值(普通肝素為1∶1，低分子肝素為1.5～4∶1)，很大程度上降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在臨床上得到廣泛應(yīng)用[21]。低分子肝素使用時(shí)多為固定劑量或依據(jù)體質(zhì)量調(diào)整，由于肝硬化常伴腹水和水腫，無法準(zhǔn)確計(jì)算低分子肝素用量[14]。Villa等[22]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)48周給予肝硬化患者依諾肝素4000 IU/d，可以有效安全地預(yù)防PVT發(fā)生；Cui等[23]研究顯示，皮下注射依諾肝素(每12 h 1 mg/kg)出血風(fēng)險(xiǎn)較低，是肝硬化PVT相對(duì)較好的治療方案。

維生素K拮抗劑通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成而發(fā)揮抗凝作用，用藥期間需要監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來調(diào)整藥物劑量，一般需將INR控制在2～3。但肝硬化本身存在凝血功能異常，在無抗凝藥物干預(yù)的情況下也會(huì)出現(xiàn)INR延長，因此有學(xué)者[19]提出將凝血酶生成試驗(yàn)或血栓彈力圖作為監(jiān)測(cè)維生素K拮抗劑抗凝療效的指標(biāo)，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。低分子肝素需長期皮下注射，降低了患者的依從性，而維生素K拮抗劑為口服用藥，適合長期抗凝治療，低分子肝素-華法林序貫治療是一種簡便易行且安全有效的治療方法。Zhou等[24]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素-華法林序貫治療(前1個(gè)月皮下注射那屈肝素鈣，后5個(gè)月改為口服華法林)肝硬化PVT，6個(gè)月后血栓總再通率達(dá)62.5%，抗凝組與未治療組間出血率無顯著差異，且抗凝組Child-Pugh 評(píng)分(P=0.007)和白蛋白水平(P=0.004)均有改善。

直接口服抗凝藥是一類新型的抗凝藥物，具有快速起效、使用劑量固定、不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)[3]。一項(xiàng)納入80例肝硬化PVT患者的前瞻性隊(duì)列研究[25]，將患者隨機(jī)分為直接口服抗凝藥組(n=40，其中26例口服利伐沙班，14例口服達(dá)比加群)和對(duì)照組(n=40，未抗凝治療)。直接口服抗凝藥組3、6個(gè)月的血栓完全/部分再通率分別為12.8%、28.2%，血栓再通率及門靜脈流速改善率均高于對(duì)照組(P<0.05)，且兩組之間出血事件發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)；同時(shí)該研究顯示直接口服抗凝藥組患者TBil水平和Child-Pugh評(píng)分均較治療前有所改善。但對(duì)于肝功能受損者，直接口服抗凝藥清除率降低，易發(fā)生藥物濃度蓄積而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此一般不建議在Child-Pugh B/C級(jí)的晚期肝硬化患者中應(yīng)用[14,19]。Mohan等[15]薈萃分析結(jié)果顯示，低分子肝素、維生素K拮抗劑、直接口服抗凝藥治療肝硬化PVT的有效率分別為60.7%、66%、76.7%，出血風(fēng)險(xiǎn)分別為7.2%、9.3%、7.9%。該研究表明低分子肝素、維生素K拮抗劑、直接口服抗凝藥治療肝硬化PVT的療效及安全性相當(dāng)，但仍需大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)3種抗凝藥物進(jìn)行比較，以利于為患者提供最為安全有效、簡便易行、經(jīng)濟(jì)適用的治療方案。

3.1.3 抗凝治療時(shí)間窗和療程 目前一致認(rèn)為，診斷肝硬化PVT后應(yīng)早期開始抗凝治療，早期診斷(血栓形成6個(gè)月內(nèi))和盡早啟動(dòng)抗凝(血栓診斷3個(gè)月內(nèi))是成功治療肝硬化PVT的關(guān)鍵因素[3,26]。Scheiner等[16]研究表明，在發(fā)現(xiàn)血栓10 d內(nèi)進(jìn)行抗凝治療的血栓再通率為42%，進(jìn)展率為25%；而10 d以上開始抗凝的血栓再通率為31%，進(jìn)展率為38%。越早開始抗凝治療，血栓再通率越高，因此對(duì)于肝硬化患者要定期進(jìn)行PVT篩查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)PVT，做到早診斷、早治療。

歐洲肝病學(xué)會(huì)指南[13]指出，肝硬化PVT患者抗凝持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月，對(duì)于伴有腸系膜靜脈血栓和等待肝移植患者，應(yīng)長期抗凝治療。Rodriguez-Castro等[26]研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化PVT患者6個(gè)月內(nèi)對(duì)抗凝治療無應(yīng)答或未實(shí)現(xiàn)完全再通者，延長治療時(shí)間仍有可能實(shí)現(xiàn)血栓部分或完全再通。因此在臨床工作中，可根據(jù)患者病情適當(dāng)延長抗凝時(shí)間，但具體時(shí)間尚不明確。

3.2 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) TIPS是以微創(chuàng)的方式在肝靜脈與門靜脈之間的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)建立人工分流道，降低門靜脈壓力，減少門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥；同時(shí)TIPS可增加門靜脈血流速度，改善血液瘀滯，減輕PVT栓塞程度，實(shí)現(xiàn)門靜脈再通，延緩并預(yù)防血栓形成[27-28]。目前普遍認(rèn)為TIPS可用于抗凝治療禁忌或抗凝療效差、伴有反復(fù)消化道出血或難治性腹水、伴有門靜脈海綿樣變性、等待肝移植的肝硬化PVT患者[28]。此外，還可經(jīng)TIPS通路應(yīng)用球囊擴(kuò)張、血栓抽吸、機(jī)械取栓和注入溶栓劑等方法治療急性或亞急性血栓[29]。

TIPS對(duì)于肝硬化PVT患者安全有效。一項(xiàng)納入18篇研究的薈萃分析[30]結(jié)果顯示，TIPS治療肝硬化PVT手術(shù)成功率為86.7%，術(shù)后門靜脈再通率高達(dá)84.4%，其中完全再通率為73.7%。Merola等[31]研究發(fā)現(xiàn)，與單純肝硬化相比，合并PVT者TIPS術(shù)后90 d內(nèi)消化道出血、腹水、肝性腦病發(fā)生率及90 d和3年生存率未見明顯差異。隨著TIPS專用支架(Viatorr支架)的普及應(yīng)用，術(shù)后支架功能障礙的發(fā)生率明顯下降。Luca等[32]研究顯示，在沒有溶栓及抗凝的情況下，對(duì)TIPS術(shù)后完全再通的PVT患者平均隨訪20.7個(gè)月，有95%的患者仍能保持門靜脈完全通暢。2019年我國TIPS操作指南[27]指出，TIPS術(shù)后分流道內(nèi)血流充盈且未合并高凝狀態(tài)的PVT患者，無需聯(lián)合抗凝治療。

3.3 溶栓治療 溶栓治療一般用于血栓蔓延至腸系膜上靜脈伴有腸出血的患者，血栓形成3 d之內(nèi)(特別是24 h之內(nèi))的新鮮血栓為其最佳適應(yīng)證。常見的溶栓藥物為鏈激酶、尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)，溶栓方式包括全身溶栓和局部溶栓。其中局部溶栓常與介入治療相結(jié)合，主要包括經(jīng)皮肝穿刺或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)溶栓、經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈溶栓以及術(shù)中留置溶栓泵等治療PVT[33-34]。de Santis等[35]對(duì)9例肝硬化PVT患者采用靜脈泵入rt-PA(0.25 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合低分子肝素治療1周，最終4例患者實(shí)現(xiàn)血栓完全再通，4例患者血栓部分再通，1例患者血栓穩(wěn)定，治療期間無出血事件發(fā)生。但該研究樣本量少，未來需要針對(duì)溶栓藥物的選擇、給藥方式、劑量及療程等問題進(jìn)行大樣本臨床研究證實(shí)溶栓治療的安全性及有效性。

4 小結(jié)

目前缺少準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝硬化PVT風(fēng)險(xiǎn)的模型，對(duì)于肝硬化PVT治療的最佳時(shí)機(jī)、療程及安全性等方面仍存在爭(zhēng)議，亟需更多高質(zhì)量的研究為其治療提供科學(xué)依據(jù)。臨床應(yīng)重視對(duì)肝硬化患者進(jìn)行PVT篩查，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)，根據(jù)具體病情采用個(gè)體化治療方案，延長患者生存期。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李曉珂負(fù)責(zé)選題，分析資料，撰寫文章；楊新樂、王彤、薛舒文參與選題，收集資料；郭曉林、季慧范擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。