遠端膽管癌非手術治療的研究進展

陳姍姍，李 威

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 腫瘤診治中心，北京 100000

膽管細胞癌是常見的消化系統腫瘤，根據其解剖定位的不同，可分為3種亞型：肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)、肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)。其中pCCA和dCCA亞型一同被歸類為肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA)。不同亞型的膽管癌有相似之處，但也有較為不同的腫瘤間和腫瘤內差異，可影響其預后[1]。dCCA發生于膽囊管匯合處以下和Vater壺腹上方的膽總管，占全部膽管癌的20%～40%。在2010年第七版《美國癌癥聯合會腫瘤分期手冊》中，首次正式將dCCA單獨分類，并將其與iCCA和pCCA分開分期。由于dCCA位置特殊，具有高度的侵襲性，因此可用的治療方案十分有限[2]。目前，胰十二指腸切除術依然是dCCA唯一首選的根治性手段。然而，只有少數患者有機會獲得手術切除，且術后復發率較高，中位總生存期(overall survival，OS)僅為33個月[3-4]。隨著非手術治療方式的不斷優化，dCCA的預后得到了改善。

1 局部治療

1.1 膽道引流術 dCCA可導致膽道梗阻，引流減壓可緩解黃疸、疼痛和瘙癢的癥狀，并預防膽汁淤積性肝衰竭和膽管炎[5]。膽道引流減壓可通過經皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)和經內鏡膽道引流(endoscopic biliary drainage，EBD)2種途徑進行[6]。Miura等[7]比較了PTBD和EBD對dCCA患者預后的影響，結果顯示，PTBD組5年生存率明顯低于EBD組。在Takahashi等[8]研究中，膽管癌患者經PTBD治療，膽道內容物(含有癌細胞)可溢出到腹膜，并導致腹膜播種。常規行PTBD時，穿刺針經皮膚、腹壁、腹腔等進入膽道，脫落的癌細胞可能通過穿刺針道發生種植轉移。由此，在有選擇余地時，對dCCA患者可優先考慮EBD，減少因經皮穿刺操作而引起的腫瘤種植性轉移。對于有梗阻性黃疸的不可切除dCCA患者，《CSCO膽道系統腫瘤診斷治療專家共識(2019年版)》[9]明確建議優先嘗試內鏡入路引流，若引流失敗，可行PTBD外引流。此外，超聲內鏡引導下膽汁引流術(endoscopic ultrasound-guided biliary drainage，EUS-BD)也是一種有效的可選引流方案。尤其對于經內鏡逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)引流失敗的患者，EUS-BD相比PTBD療效相似而不良事件發生率低，再干預少[10]。dCCA引起的惡性膽道梗阻，單純引流可能會再次堵塞。此種情況下，姑息性膽道支架有助于減輕癥狀，提高生活質量。對于不同引流方式的選擇，盡管目前普遍認為EBD優于PTBD，但此類結論多是基于回顧性研究得出，尚需更多前瞻性隨機對照試驗進行比較以獲得更有力的證據。

1.2 射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA) RFA利用高頻交流電經電極針釋放熱能，進而導致局部組織壞死。對于dCCA造成的膽道梗阻，RFA同樣是一種有效的姑息治療手段。Meta分析[11]顯示，膽道支架置入術前經RFA治療的患者，與未接受RFA治療的患者相比，支架通暢時間和生存時間分別延長了13 d和37 d，這凸顯了RFA在惡性膽道梗阻綜合治療中的優勢。經皮肝穿刺膽道腔內RFA聯合膽道支架置入術是治療惡性遠端膽道梗阻的一種安全可行的治療方法[12]。內鏡下膽道腔內射頻消融術(endobiliary radiofrequency ablation，EB-RFA)亦是治療eCCA的一種新方式。Kim等[13]對8例術前接受EB-RFA的dCCA患者進行了回顧性研究，結果顯示該技術安全有效，未出現嚴重并發癥。目前該技術在各國越來越多地被推廣用于惡性膽道梗阻的姑息治療[14-16]。然而，目前的臨床試驗多圍繞近期療效和安全性展開，RFA對膽管癌患者遠期療效的影響仍缺少相關的研究數據。

1.3 放射治療 針對dCCA患者術后復發率高的特點，一項Meta分析[17]表明，膽管癌切除術后進行外束放射治療聯合化療有一定的益處。SWOG S0809研究[18]分析了放療聯合化療對術后eCCA和膽囊癌患者的療效，其中54例pCCA/dCCA切除的患者中，2年總生存率和無病生存率分別為68%和54%。此外，一項回顧性研究[19]證實，放療可以有效控制局部腫瘤反應引起的癥狀。放療通過射線殺傷癌細胞，具有適用范圍廣、損傷程度小、個體化治療等優點。考慮到dCCA病理組織學分型大多為腺癌，放射敏感性不高，一般不對患者單獨行放射治療。Hyghes等[20]納入34例接受胰十二指腸切除術和輔助性放化療的dCCA患者，結果顯示5年總生存率為35%，局部控制率達70%。與來自同一中心的對照組(僅接受手術治療的患者)相比，輔助性放化療的生存獲益更大(36.9個月 vs 22.0個月)。dCCA患者易發生局部淋巴結轉移和遠處轉移擴散，因此放療定位常需考慮多個區域。受限于臨床研究的病例數量和患者的個體化差異，如何規范放療、放化療在dCCA綜合治療中的應用，有待進一步探討。

1.4 光動力療法(photodynamic therapy，PDT) PDT是一種新的膽管癌姑息治療方法，能有效改善不可切除膽管癌患者的膽汁淤積和生活質量。該療法首先注射一種無毒的光敏劑，再用特定波長的激光進行照射，聚集在腫瘤組織上的光敏劑便會受到激發，產生活性氧，進而導致腫瘤細胞死亡。一項前瞻性觀察研究[21]顯示，膽道鏡引導的PDT在超過一半的患者中達到高度消融狀態，可用于替代治療不可切除eCCA。此外，超聲引導下PDT治療局部晚期膽胰惡性腫瘤同樣取得不錯療效[22]。目前，PDT已在pCCA的治療中得以應用并顯示出不錯的療效。對于其在dCCA上的治療價值，尚需更多高質量的臨床試驗加以驗證。

1.5 熱灌注化療 腹腔熱灌注化療通過加熱含化療藥物的灌注液，并將其快速灌入腫瘤患者的腹腔內進行沖洗，可達到殺傷腹腔游離癌細胞、抑制腫瘤生長、延長患者生存期的作用。研究[23-24]顯示，腹腔熱灌注化療在治療膽管癌等腹腔惡性腫瘤腹膜轉移所致的腹膜癌或惡性腹水方面具有療效。dCCA發展至晚期均易引起腹膜轉移或腹腔積液，對此，熱灌注化療或有一定應用前景。

2 系統治療

2.1 化療 對于不適合手術治療也不適合局部治療的晚期膽管癌患者，吉西他濱聯合順鉑是目前的標準一線化療方案。該方案基于一項ABC-02臨床試驗[25]，研究表明，與單用吉西他濱治療膽管癌相比，吉西他濱聯合順鉑化療的患者中位總生存期從8.1個月提升至11.7個月。一項Meta分析[26]納入了英國和日本的研究數據，結果與該方案相似，中位總生存期分別達到11.7個月和11.1個月?；谝豁棦笃陔S機對照JCOG1113/FUGA-BT研究[27]，吉西他濱聯合替吉奧方案用于晚期膽管癌的療效不劣于吉西他濱聯合順鉑方案，因此《CSCO 膽道系統腫瘤診斷治療專家共識(2019年版)》[9]亦推薦該方案作為晚期膽管癌的一線治療選擇。其他推薦的一線治療方案包括單藥5-氟尿嘧啶、卡培他濱和吉西他濱；雙藥5-氟尿嘧啶聯合鉑類藥、卡培他濱聯合鉑類藥、吉西他濱聯合鉑類藥、吉西他濱聯合卡培他濱、吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇等。吉西他濱、順鉑、白蛋白紫杉醇三藥聯合的化療方案也獲得了不錯的療效[28]。隨機Ⅲ期ABC-06研究[29]表明，奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶(mFOLFOX)方案二線化療提高了既往接受過吉西他濱聯合順鉑治療的患者的生存獲益，因此國內外大都推薦該方案作為晚期膽管癌二線治療的標準化療方案。此外，依據臨床試驗[30]結果，卡培他濱被推薦作為膽管癌術后輔助化療的標準方案?，F有的化療臨床研究中，幾乎均未將不同亞型膽管癌分開分析。目前晚期患者的單純化療方案患者受益普遍不高，生存時間甚至不足1年。如何在不增加藥物毒性作用的前提下實現多藥聯合、化療和靶向聯合、化療和免疫聯合，顯著提高患者生存率，是未來系統治療面臨的一個重要挑戰。

2.2 靶向治療 膽管癌顯著的瘤間和瘤內異質性致使其缺乏有效的靶向治療。Nakamura等[31]指出，不同亞型膽管癌的基因改變各不相同，其中ARID1B、ELF3、PBRM1、PRKACA和PRKACB突變主要發生在pCCA/dCCA中。一項研究[32]對189例eCCA患者進行了基因組和分子分析，結果顯示，相較pCCA，增殖和免疫相關分子在dCCA中存在更為普遍，這或許有助于更精確地尋求dCCA的治療靶點。另一項研究[33]分析了提取自12例dCCA患者腫瘤樣本的miRNA，發現腫瘤抑制性miR-451a/144基因簇的顯著下調導致了激活轉錄因子2升高介導的促遷移細胞表型的出現，該結果提示miR-451a-激活轉錄因子2軸可能是dCCA的潛在治療靶點。

目前經過臨床試驗并較為認可的膽管癌靶向治療包括恩曲替尼靶向NTRK融合陽性膽管癌[34-35]、帕博利珠單抗靶向MSI-H/dMMR腫瘤[36]、培米替尼靶向FGFR2融合或重排膽管癌[37]、艾伏尼布靶向IDH1突變膽管癌[38]。一項Ⅲ期隨機對照試驗[39]將EGFR抑制劑厄洛替尼與吉西他濱/順鉑聯合使用，客觀緩解率達31%，無進展生存期延長至5.9個月。其他單獨或結合傳統化療進行靶向治療的臨床試驗也正在進行中，療效有待進一步驗證。隨著現代基因檢測技術的不斷進步和對dCCA分子發生機制的深入研究，精準靶向治療將成為患者個體化治療的突破點，為顯著改善患者生存、提高臨床療效帶來新的可能。

2.3 免疫治療 免疫治療通過調動自身免疫系統以清除腫瘤細胞，主要可分為免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞免疫治療、腫瘤疫苗和免疫調節劑等[40]。目前，有關dCCA免疫治療的臨床資料有限。已發表結果的免疫檢查點抑制劑治療膽管癌的研究仍停留在回顧性或小樣本隊列研究中。其中，帕博利珠單抗、納武利尤單抗等對難治性晚期膽管癌患者顯示出不錯的療效[41-43]。隨著免疫治療的發展，一些聯合免疫療法的臨床試驗也正在膽管癌患者中進行。一項Ⅱ期試驗[44]對納武利尤單抗聯合化療治療不可切除或轉移性膽管癌的療效和安全性進行了探究，27例患者中有15例達到客觀緩解，疾病控制率為92.6%。此外還有替西利姆單抗聯合微波消融治療難治性膽管癌，無進展生存期和總生存期分別為3.4個月和6.0個月[45]。隨著對免疫療法的逐步重視，合理選擇聯合療法或將成為改善晚期dCCA患者預后、提高生存質量的關鍵。

3 小結

dCCA預后較差，尋求一種最佳的綜合治療方式仍然是一項艱巨的任務。對于不可切除或轉移性dCCA，膽道引流、消融等局部治療能緩解癥狀，改善預后；而化療、靶向等藥物治療能有效抑制腫瘤的進一步發展，延長患者生存期。在非手術治療探討中，除了改進局部治療手段，更有必要對分子靶向藥物和免疫療法進行深入研究。目前具有較大前景的新興療法包括FGFR抑制劑、IDH1/2抑制劑，以及免疫檢查點抑制劑等。此外，生物標志物的檢測對于調整dCCA治療方案也必不可少。未來，dCCA的精準治療及聯合治療具有較為廣闊的應用前景，值得進一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳姍姍負責選題，收集分析資料，撰寫文章；李威指導撰寫文章，提供修改意見并最終定稿。