胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤與無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤磁共振成像預(yù)測(cè)模型的建立

劉芳 朱蒙蒙 王鐵功 曹凱 孟英豪 邊云 王莉 陸建平 邵成偉

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumors of pancreas, SPTs)是一種少見的低度惡性腫瘤，占胰腺原發(fā)腫瘤的1%～2%，近年來(lái)隨著影像檢查手段的進(jìn)步及普及，其發(fā)病率有所增加[1-2]。SPTs可通過(guò)剜除等局部治療手段治愈[3]，預(yù)后良好。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, PNETs)占胰腺腫瘤的2%～10%，預(yù)后較SPTs差，且大多數(shù)為無(wú)功能性腫瘤，根治性切除術(shù)是治愈PNETs的唯一潛在的方法[4]，同時(shí)根據(jù)腫瘤的組織學(xué)分級(jí)，術(shù)后需要對(duì)部分患者進(jìn)行靶向治療、化療或放療等[5-7]。由于兩者的治療方法及預(yù)后不同，因此術(shù)前精確診斷具有重要的臨床價(jià)值。MRI由于其高分辨率及無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)，已成為胰腺疾病診斷的主要檢查手段[8-9]，但是SPTs與PNETs的部分MRI表現(xiàn)重疊，鑒別存在困難。本研究旨在建立鑒別SPTs和PNETs的預(yù)測(cè)模型，以期提高術(shù)前診斷準(zhǔn)確率及提供預(yù)后信息。

資料與方法

一、一般資料

連續(xù)性收集2013年1月至2020年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院行胰腺腫瘤手術(shù)切除并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為SPTs的142例(SPTs組)及PNETs的137例(PNETs組)患者的臨床及影像學(xué)資料。所有患者均在手術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行MRI增強(qiáng)掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前行放療、化療者；(2)MRI資料不全；(3)圖像質(zhì)量差，難以診斷。該研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

依據(jù)國(guó)際預(yù)測(cè)模型建模共識(shí)[10]，按照納入的時(shí)間順序，將2013年1月至2018年12月間106例SPTs和100例PNETs患者歸入訓(xùn)練集，2019年1月至2020年12月間36例SPTs和37例PNETs患者歸入驗(yàn)證集。

二、MRI掃描方法

患者檢查前均禁食禁水4 h。MRI設(shè)備采用美國(guó)GE公司Signa HDxt 3.0 T、美國(guó)GE公司Discovery 750 3.0 T掃描儀和8通道體部線圈。掃描序列：(1)橫斷面呼吸觸發(fā)脂肪抑制快速自旋回波T2WI序列。重復(fù)時(shí)間(repetition time, TR) 6 316 ms，回波時(shí)間(echo time, TE)85 ms，矩陣224×320，視野440 mm×440 mm，層數(shù)20，層厚5 mm，層間距1 mm。(2)肝臟快速容積成像(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)T1WI序列。TR 2.58 ms，TE 1.18 ms，矩陣224×320，無(wú)層間距，層厚5 mm，視野440 mm×440 mm。增強(qiáng)掃描采用高壓注射器以2.0 ml/s的流率經(jīng)前臂靜脈注入對(duì)比劑釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA) 0.2 ml/kg，注射結(jié)束后用20 ml生理鹽水以同樣流率沖洗。分別于注射對(duì)比劑后15、20、40 s行動(dòng)脈期、門靜脈期、延遲期掃描。

三、圖像分析

由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射診斷科醫(yī)師獨(dú)立閱片觀察，記錄一致的觀察結(jié)果，意見不一致時(shí)經(jīng)過(guò)協(xié)商達(dá)成共識(shí)。觀察指標(biāo)為腫瘤位置，病灶大小、形狀、邊界，有無(wú)囊變，T1WI信號(hào)、T2WI信號(hào)，強(qiáng)化方式、強(qiáng)化峰值期相、峰值期強(qiáng)化程度，胰膽管是否擴(kuò)張、胰腺有無(wú)萎縮以及有無(wú)周圍血管、器官侵犯。T1WI內(nèi)有高信號(hào)代表腫瘤內(nèi)出血；病灶內(nèi)觀察到T2WI水樣高信號(hào)，增強(qiáng)后無(wú)明顯強(qiáng)化判定為腫瘤囊變；胰管直徑≥3 mm或膽總管直徑≥10 mm定義為胰膽管擴(kuò)張；病灶與血管、器官分界不清視為侵犯血管與器官。所有病灶經(jīng)手術(shù)切除后送病理檢查，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師單獨(dú)盲法閱片，診斷意見不同時(shí)經(jīng)過(guò)協(xié)商達(dá)成一致。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者的臨床及MRI影像特征

SPTs組與PNETs組患者的臨床及MRI影像特征分析見表1。訓(xùn)練集SPTs組與PNETs組間年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤形狀、囊變、T1WI信號(hào)、T2WI信號(hào)、強(qiáng)化峰值期相、峰值期強(qiáng)化程度、強(qiáng)化方式、侵犯鄰近器官差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，其余特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。驗(yàn)證集SPTs組與PNETs組年齡、腫瘤形狀、囊變、T1WI信號(hào)、T2WI信號(hào)、強(qiáng)化峰值期相、峰值期強(qiáng)化程度、強(qiáng)化方式差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，其余特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 142例胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤患者與137例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床及MRI影像特征比較

二、兩組患者臨床及MRI影像特征的單因素回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示(表2)，訓(xùn)練集SPTs組與PNETs組的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤形狀、是否囊變、T1WI信號(hào)、強(qiáng)化峰值期相、峰值期強(qiáng)化程度、強(qiáng)化方式、侵犯鄰近器官差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。驗(yàn)證集的年齡、形狀、囊變、T1WI信號(hào)、峰值期相強(qiáng)化程度、強(qiáng)化方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。

表2 142例胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤患者與137例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床及MRI影像特征的單因素回歸分析

三、預(yù)測(cè)模型的建立及診斷效能

將上述訓(xùn)練集中單因素回歸分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10個(gè)因素(年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤形狀、囊變、T1WI信號(hào)、強(qiáng)化峰值期相、峰值期強(qiáng)化程度、強(qiáng)化方式、侵犯鄰近器官)進(jìn)一步納入多因素回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、性別、腫瘤大小、T1WI信號(hào)、峰值期強(qiáng)化程度、強(qiáng)化峰值期相是6個(gè)預(yù)測(cè)SPTs與PNETs的獨(dú)立因素(表3)，即年齡越大、男性患者、腫瘤體積越小、T1WI不含高信號(hào)、強(qiáng)化峰值期相位于動(dòng)脈期或靜脈期、峰值期強(qiáng)化程度高于胰腺實(shí)質(zhì)者更傾向于PNETs。利用這6個(gè)因素建立預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)PNETs概率的公式為：4.31+1.13×年齡+1.31×腫瘤大小-1.29×女性-4.18×T1WI呈高信號(hào)+1.28×強(qiáng)化高于胰腺實(shí)質(zhì)-4.69×延遲期強(qiáng)化。

表3 142例胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤患者與137例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床及MRI影像特征的多因素回歸分析

將預(yù)測(cè)模型可視化為列線圖(圖1)。列線圖在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC值分別為0.99(95%CI0.977～1.000)、0.97(95%CI0.926～1.000)(圖2)；在訓(xùn)練集的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為98.00%、94.34%、96.12%；在驗(yàn)證集的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為86.49%、97.22%、91.78%，提示預(yù)測(cè)模型對(duì)SPTs和PNETs的鑒別具有良好的診斷效能。

圖1 胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷列線圖

圖2 列線圖在訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中的ROC曲線

四、預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用

為評(píng)估預(yù)測(cè)模型的實(shí)際臨床應(yīng)用效果，繪制預(yù)測(cè)SPTs和PNETs的臨床決策曲線(圖3)，當(dāng)列線圖鑒別兩類疾病的閾值>0.05時(shí)，列線圖較“所有的患者視為PNETs治療”方案或“所有患者視為SPTs治療”方案獲得更多的凈收益，即給患者帶來(lái)更多的臨床獲益。圖4為臨床實(shí)際應(yīng)用中的2個(gè)病例，利用預(yù)測(cè)模型可以準(zhǔn)確診斷SPTs和PNETs。

注：PNETs為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；SPTs為胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤圖3 鑒別胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的列線圖決策曲線

圖4 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤患者的MRI表現(xiàn)。橫斷面脂肪抑制T2WI示胰頭部一枚稍高信號(hào)影(↑)，病灶長(zhǎng)徑約24.65 mm(4A)，橫斷面脂肪抑制T1WI示腫塊呈低信號(hào)(↑，4B)，橫斷面增強(qiáng)示腫塊呈輕度強(qiáng)化，強(qiáng)化峰值位于門靜脈期，峰值強(qiáng)化程度低于正常胰腺實(shí)質(zhì)(4C～4E)，根據(jù)列線圖診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的概率約0.8；橫斷面脂肪抑制T2WI示胰尾部一結(jié)節(jié)狀混雜高信號(hào)影(↑)，病灶長(zhǎng)徑約24.80 mm(4F)，橫斷面脂肪抑制T1WI示腫塊呈低信號(hào)(↑，4G)，橫斷面增強(qiáng)示腫塊呈漸進(jìn)性強(qiáng)化，強(qiáng)化峰值位于延遲期，峰值強(qiáng)化程度低于正常胰腺實(shí)質(zhì)(4H～4J)，根據(jù)列線圖診斷為實(shí)性假乳頭狀瘤的概率>0.9

討 論

SPTs與PNETs均為胰腺少見腫瘤，近年來(lái)隨著影像檢查技術(shù)的發(fā)展與普及，兩者的發(fā)生率也逐漸增多，且常常為偶然發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯臨床癥狀，兩者的影像表現(xiàn)具有一定的重疊[8]。以往研究表明，SPTs常見于年輕女性，病灶內(nèi)常發(fā)生出血，增強(qiáng)后呈漸進(jìn)性延遲輕度強(qiáng)化[11-14]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)一致，訓(xùn)練集的SPTs患者平均年齡為33歲，其中高達(dá)83.02%(88/106)患者是女性，64.15%(68/108)患者病灶內(nèi)可觀察到T1WI高信號(hào)(出血)，97.17%(103/106)患者病灶強(qiáng)化峰值位于胰腺延遲期，74.54%(89/106)患者病灶強(qiáng)化程度弱于正常胰腺實(shí)質(zhì)。PNETs通常血供豐富，增強(qiáng)后常明顯強(qiáng)化，強(qiáng)化峰值以動(dòng)脈期或門靜脈期為著[15-16]，本研究結(jié)果與之相似，訓(xùn)練集80%(80/100)病灶明顯強(qiáng)化，53%(53/100)強(qiáng)化峰值位于動(dòng)脈期，31%(31/100)強(qiáng)化峰值位于靜脈期。PNETs具有一定侵襲性，本研究11%(11/100)患者病灶侵犯鄰近器官。SPTs因侵襲性低，完整的手術(shù)切除可達(dá)到根治性目的[17-18]，而PNETs術(shù)后常需要進(jìn)行輔助性放化療或靶向治療[19]。因此術(shù)前精確診斷對(duì)于臨床治療的選擇及指導(dǎo)具有重要意義。

術(shù)前影像學(xué)評(píng)估方法較多，但各有利弊。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺術(shù)(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)雖然可獲得病灶的組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行病理診斷，但是該檢查有創(chuàng)、昂貴，可能產(chǎn)生一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，且靈敏度并不高，因此在臨床上的應(yīng)用有限[20]。CT、MRI是胰腺病變術(shù)前診斷及無(wú)創(chuàng)評(píng)估的主要影像手段。然而，CT具有輻射，且對(duì)病灶內(nèi)成分的判定價(jià)值有限，對(duì)于病灶出血、囊變的評(píng)估不夠敏感。MRI由于其軟組織分辨率高，多參數(shù)成像，且無(wú)輻射，對(duì)于出血、囊變等病變的檢測(cè)較敏感，因此對(duì)于兩者的評(píng)估更優(yōu)。

雖然已有SPTs與PNETs影像鑒別的相關(guān)研究，但結(jié)果有一定的局限性，對(duì)于兩者鑒別仍有一定困難。Wang等[21]利用CT圖像特征鑒別SPTs與弱強(qiáng)化的PNETs，通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，年輕患者、病灶內(nèi)出現(xiàn)“浮云征”、鈣化是SPTs的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，3個(gè)因素聯(lián)合診斷的AUC值為0.865。但該研究樣本量小，沒(méi)有對(duì)建立的模型進(jìn)行驗(yàn)證。Liu等[22]通過(guò)分析147例PNETs和21例SPTs的超聲內(nèi)鏡圖像，發(fā)現(xiàn)PNETs回聲均勻、呈富血供。然而，EUS檢查有創(chuàng)，依賴于操作者的水平，并不作為兩類疾病診斷的首選檢查方式。Li等[23]利用MRI組學(xué)分析數(shù)據(jù)來(lái)鑒別SPTs與PNETs，但沒(méi)有納入常規(guī)的影像學(xué)特征，由于影像組學(xué)特征不穩(wěn)定，且缺乏外部驗(yàn)證，使得該模型的臨床應(yīng)用有限。

本研究共收集142例SPTs、137例PNETs患者的臨床及MRI數(shù)據(jù)，樣本量高于以往的研究。利用患者常規(guī)臨床及MRI的6個(gè)特征(年齡、性別、病灶大小、T1WI有無(wú)高信號(hào)、強(qiáng)化峰值期相、峰值期強(qiáng)化是否高于胰腺實(shí)質(zhì))建立的預(yù)測(cè)模型，表現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)能力，且診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率均較高，并進(jìn)一步利用決策曲線，滿足臨床決策的實(shí)際需要。

本研究具有以下局限性：(1)回顧性研究，可能存在選擇偏倚；(2)診斷模型缺乏外部驗(yàn)證；(3)未納入與疾病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，如神經(jīng)元特異性烯醇化、嗜鉻素A、突觸素等；(4)納入的樣本均是術(shù)后病理證實(shí)的病例，術(shù)前穿刺病理證實(shí)的并未納入，導(dǎo)致病例數(shù)減少。未來(lái)，本課題組將開展前瞻性多中心的研究，擴(kuò)大樣本量，增加新的模型算法，使研究模型可以進(jìn)一步推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突