胰腺實性假乳頭狀瘤與無功能性神經內分泌腫瘤磁共振成像預測模型的建立

劉芳 朱蒙蒙 王鐵功 曹凱 孟英豪 邊云 王莉 陸建平 邵成偉

海軍軍醫大學第一附屬醫院放射診斷科，上海 200433

胰腺實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumors of pancreas, SPTs)是一種少見的低度惡性腫瘤，占胰腺原發腫瘤的1%～2%，近年來隨著影像檢查手段的進步及普及，其發病率有所增加[1-2]。SPTs可通過剜除等局部治療手段治愈[3]，預后良好。胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors, PNETs)占胰腺腫瘤的2%～10%，預后較SPTs差，且大多數為無功能性腫瘤，根治性切除術是治愈PNETs的唯一潛在的方法[4]，同時根據腫瘤的組織學分級，術后需要對部分患者進行靶向治療、化療或放療等[5-7]。由于兩者的治療方法及預后不同，因此術前精確診斷具有重要的臨床價值。MRI由于其高分辨率及無輻射等優點，已成為胰腺疾病診斷的主要檢查手段[8-9]，但是SPTs與PNETs的部分MRI表現重疊，鑒別存在困難。本研究旨在建立鑒別SPTs和PNETs的預測模型，以期提高術前診斷準確率及提供預后信息。

資料與方法

一、一般資料

連續性收集2013年1月至2020年12月間海軍軍醫大學第一附屬醫院行胰腺腫瘤手術切除并經術后病理證實為SPTs的142例(SPTs組)及PNETs的137例(PNETs組)患者的臨床及影像學資料。所有患者均在手術前1個月內行MRI增強掃描。排除標準：(1)術前行放療、化療者；(2)MRI資料不全；(3)圖像質量差，難以診斷。該研究已通過醫院倫理委員會批準。

依據國際預測模型建模共識[10]，按照納入的時間順序，將2013年1月至2018年12月間106例SPTs和100例PNETs患者歸入訓練集，2019年1月至2020年12月間36例SPTs和37例PNETs患者歸入驗證集。

二、MRI掃描方法

患者檢查前均禁食禁水4 h。MRI設備采用美國GE公司Signa HDxt 3.0 T、美國GE公司Discovery 750 3.0 T掃描儀和8通道體部線圈。掃描序列：(1)橫斷面呼吸觸發脂肪抑制快速自旋回波T2WI序列。重復時間(repetition time, TR) 6 316 ms，回波時間(echo time, TE)85 ms，矩陣224×320，視野440 mm×440 mm，層數20，層厚5 mm，層間距1 mm。(2)肝臟快速容積成像(liver acquisition with volume acceleration，LAVA)T1WI序列。TR 2.58 ms，TE 1.18 ms，矩陣224×320，無層間距，層厚5 mm，視野440 mm×440 mm。增強掃描采用高壓注射器以2.0 ml/s的流率經前臂靜脈注入對比劑釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA) 0.2 ml/kg，注射結束后用20 ml生理鹽水以同樣流率沖洗。分別于注射對比劑后15、20、40 s行動脈期、門靜脈期、延遲期掃描。

三、圖像分析

由兩位經驗豐富的放射診斷科醫師獨立閱片觀察，記錄一致的觀察結果，意見不一致時經過協商達成共識。觀察指標為腫瘤位置，病灶大小、形狀、邊界，有無囊變，T1WI信號、T2WI信號，強化方式、強化峰值期相、峰值期強化程度，胰膽管是否擴張、胰腺有無萎縮以及有無周圍血管、器官侵犯。T1WI內有高信號代表腫瘤內出血；病灶內觀察到T2WI水樣高信號，增強后無明顯強化判定為腫瘤囊變；胰管直徑≥3 mm或膽總管直徑≥10 mm定義為胰膽管擴張；病灶與血管、器官分界不清視為侵犯血管與器官。所有病灶經手術切除后送病理檢查，由兩名經驗豐富的病理科醫師單獨盲法閱片，診斷意見不同時經過協商達成一致。

四、統計學處理

結 果

一、兩組患者的臨床及MRI影像特征

SPTs組與PNETs組患者的臨床及MRI影像特征分析見表1。訓練集SPTs組與PNETs組間年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤形狀、囊變、T1WI信號、T2WI信號、強化峰值期相、峰值期強化程度、強化方式、侵犯鄰近器官差異均有統計學意義(P值均<0.05)，其余特征差異均無統計學意義。驗證集SPTs組與PNETs組年齡、腫瘤形狀、囊變、T1WI信號、T2WI信號、強化峰值期相、峰值期強化程度、強化方式差異均有統計學意義(P值均<0.05)，其余特征差異無統計學意義。

表1 142例胰腺實性假乳頭狀瘤患者與137例胰腺神經內分泌腫瘤患者臨床及MRI影像特征比較

二、兩組患者臨床及MRI影像特征的單因素回歸分析

單因素分析結果顯示(表2)，訓練集SPTs組與PNETs組的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤形狀、是否囊變、T1WI信號、強化峰值期相、峰值期強化程度、強化方式、侵犯鄰近器官差異均有統計學意義(P值均<0.05)。驗證集的年齡、形狀、囊變、T1WI信號、峰值期相強化程度、強化方式差異有統計學意義(P值均<0.05)。

表2 142例胰腺實性假乳頭狀瘤患者與137例胰腺神經內分泌腫瘤患者臨床及MRI影像特征的單因素回歸分析

三、預測模型的建立及診斷效能

將上述訓練集中單因素回歸分析具有統計學意義的10個因素(年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤形狀、囊變、T1WI信號、強化峰值期相、峰值期強化程度、強化方式、侵犯鄰近器官)進一步納入多因素回歸分析，結果顯示，年齡、性別、腫瘤大小、T1WI信號、峰值期強化程度、強化峰值期相是6個預測SPTs與PNETs的獨立因素(表3)，即年齡越大、男性患者、腫瘤體積越小、T1WI不含高信號、強化峰值期相位于動脈期或靜脈期、峰值期強化程度高于胰腺實質者更傾向于PNETs。利用這6個因素建立預測模型，預測PNETs概率的公式為：4.31+1.13×年齡+1.31×腫瘤大小-1.29×女性-4.18×T1WI呈高信號+1.28×強化高于胰腺實質-4.69×延遲期強化。

表3 142例胰腺實性假乳頭狀瘤患者與137例胰腺神經內分泌腫瘤患者臨床及MRI影像特征的多因素回歸分析

將預測模型可視化為列線圖(圖1)。列線圖在訓練集和驗證集的AUC值分別為0.99(95%CI0.977～1.000)、0.97(95%CI0.926～1.000)(圖2)；在訓練集的靈敏度、特異度、準確率分別為98.00%、94.34%、96.12%；在驗證集的靈敏度、特異度、準確率分別為86.49%、97.22%、91.78%，提示預測模型對SPTs和PNETs的鑒別具有良好的診斷效能。

圖1 胰腺實性假乳頭狀瘤與胰腺神經內分泌腫瘤診斷列線圖

圖2 列線圖在訓練集與驗證集中的ROC曲線

四、預測模型的臨床應用

為評估預測模型的實際臨床應用效果，繪制預測SPTs和PNETs的臨床決策曲線(圖3)，當列線圖鑒別兩類疾病的閾值>0.05時，列線圖較“所有的患者視為PNETs治療”方案或“所有患者視為SPTs治療”方案獲得更多的凈收益，即給患者帶來更多的臨床獲益。圖4為臨床實際應用中的2個病例，利用預測模型可以準確診斷SPTs和PNETs。

注：PNETs為胰腺神經內分泌腫瘤；SPTs為胰腺實性假乳頭狀瘤圖3 鑒別胰腺實性假乳頭狀瘤和神經內分泌腫瘤的列線圖決策曲線

圖4 胰腺神經內分泌腫瘤與胰腺實性假乳頭狀瘤患者的MRI表現。橫斷面脂肪抑制T2WI示胰頭部一枚稍高信號影(↑)，病灶長徑約24.65 mm(4A)，橫斷面脂肪抑制T1WI示腫塊呈低信號(↑，4B)，橫斷面增強示腫塊呈輕度強化，強化峰值位于門靜脈期，峰值強化程度低于正常胰腺實質(4C～4E)，根據列線圖診斷為神經內分泌腫瘤的概率約0.8；橫斷面脂肪抑制T2WI示胰尾部一結節狀混雜高信號影(↑)，病灶長徑約24.80 mm(4F)，橫斷面脂肪抑制T1WI示腫塊呈低信號(↑，4G)，橫斷面增強示腫塊呈漸進性強化，強化峰值位于延遲期，峰值強化程度低于正常胰腺實質(4H～4J)，根據列線圖診斷為實性假乳頭狀瘤的概率>0.9

討 論

SPTs與PNETs均為胰腺少見腫瘤，近年來隨著影像檢查技術的發展與普及，兩者的發生率也逐漸增多，且常常為偶然發現，無明顯臨床癥狀，兩者的影像表現具有一定的重疊[8]。以往研究表明，SPTs常見于年輕女性，病灶內常發生出血，增強后呈漸進性延遲輕度強化[11-14]。本研究結果與文獻一致，訓練集的SPTs患者平均年齡為33歲，其中高達83.02%(88/106)患者是女性，64.15%(68/108)患者病灶內可觀察到T1WI高信號(出血)，97.17%(103/106)患者病灶強化峰值位于胰腺延遲期，74.54%(89/106)患者病灶強化程度弱于正常胰腺實質。PNETs通常血供豐富，增強后常明顯強化，強化峰值以動脈期或門靜脈期為著[15-16]，本研究結果與之相似，訓練集80%(80/100)病灶明顯強化，53%(53/100)強化峰值位于動脈期，31%(31/100)強化峰值位于靜脈期。PNETs具有一定侵襲性，本研究11%(11/100)患者病灶侵犯鄰近器官。SPTs因侵襲性低，完整的手術切除可達到根治性目的[17-18]，而PNETs術后常需要進行輔助性放化療或靶向治療[19]。因此術前精確診斷對于臨床治療的選擇及指導具有重要意義。

術前影像學評估方法較多，但各有利弊。超聲內鏡引導下細針穿刺術(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)雖然可獲得病灶的組織學標本進行病理診斷，但是該檢查有創、昂貴，可能產生一系列嚴重的并發癥，且靈敏度并不高，因此在臨床上的應用有限[20]。CT、MRI是胰腺病變術前診斷及無創評估的主要影像手段。然而，CT具有輻射，且對病灶內成分的判定價值有限，對于病灶出血、囊變的評估不夠敏感。MRI由于其軟組織分辨率高，多參數成像，且無輻射，對于出血、囊變等病變的檢測較敏感，因此對于兩者的評估更優。

雖然已有SPTs與PNETs影像鑒別的相關研究，但結果有一定的局限性，對于兩者鑒別仍有一定困難。Wang等[21]利用CT圖像特征鑒別SPTs與弱強化的PNETs，通過多因素分析發現，年輕患者、病灶內出現“浮云征”、鈣化是SPTs的獨立預測因素，3個因素聯合診斷的AUC值為0.865。但該研究樣本量小，沒有對建立的模型進行驗證。Liu等[22]通過分析147例PNETs和21例SPTs的超聲內鏡圖像，發現PNETs回聲均勻、呈富血供。然而，EUS檢查有創，依賴于操作者的水平，并不作為兩類疾病診斷的首選檢查方式。Li等[23]利用MRI組學分析數據來鑒別SPTs與PNETs，但沒有納入常規的影像學特征，由于影像組學特征不穩定，且缺乏外部驗證，使得該模型的臨床應用有限。

本研究共收集142例SPTs、137例PNETs患者的臨床及MRI數據，樣本量高于以往的研究。利用患者常規臨床及MRI的6個特征(年齡、性別、病灶大小、T1WI有無高信號、強化峰值期相、峰值期強化是否高于胰腺實質)建立的預測模型，表現出較好的預測能力，且診斷靈敏度、特異度、準確率均較高，并進一步利用決策曲線，滿足臨床決策的實際需要。

本研究具有以下局限性：(1)回顧性研究，可能存在選擇偏倚；(2)診斷模型缺乏外部驗證；(3)未納入與疾病相關的實驗室檢查指標，如神經元特異性烯醇化、嗜鉻素A、突觸素等；(4)納入的樣本均是術后病理證實的病例，術前穿刺病理證實的并未納入，導致病例數減少。未來，本課題組將開展前瞻性多中心的研究，擴大樣本量，增加新的模型算法，使研究模型可以進一步推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突