局限性自身免疫性胰腺炎與胰腺導管腺癌CT影像特征列線圖模型構建

李晶 朱蒙蒙 周健 孟英豪 馮小晨 王莉 邵成偉 陸建平 邊云 生晶

海軍軍醫大學第一附屬醫院放射診斷科，上海 200433

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種自身免疫反應介導的特殊類型慢性胰腺炎，對類固醇激素治療效果顯著[1-2]，其形態學表現可分為彌漫型和局限型[3]。局限性自身免疫性胰腺炎(focal-type autoimmune pancreatitis，fAIP)與胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)常具有相似的臨床癥狀、實驗室指標和影像學表現，至少2%～6%的AIP患者因被高度懷疑為胰腺癌而接受了不必要的外科手術切除[4]，因此術前無創、準確地鑒別fAIP和PDAC至關重要。本研究旨在建立基于CT影像特征的列線圖模型以鑒別fAIP和PDAC。

資料與方法

一、一般資料

檢索2011年1月至2018年12月間海軍軍醫大學第一附屬醫院的臨床和影像數據庫，納入根據國際統一診斷標準(ICDC)確診為AIP的患者。排除標準：(1)接受類固醇治療或手術前1個月內未行多層螺旋CT增強掃描者；(2)CT圖像上無明確的局灶性腫塊；(3)有明確的可提示AIP的胰腺外自身免疫性疾病，包括硬化性膽管炎、腎臟受累和腹膜后纖維化。最終納入42例fAIP患者(fAIP組)，其中男性33例，女性9例；年齡 (61±10)歲。同時選取經手術切除且術后病理證實為PDAC的患者。排除標準：(1)CT成像前接受放療、化療或放化療者；(2)術前1個月內未行多層螺旋CT增強掃描；(3)CT圖像上無明確顯示的胰腺占位。最終入組242例PDAC患者(PDAC組)，其中男性163例，女性79例；年齡(61±9)歲。依據國際預測模型建模共識[5]，按照納入的時間順序，將2011年1月至2016年12月間25例fAIP和184例PDAC患者歸入訓練集，2017年1月至2018年12月間17例fAIP和58例PDAC患者歸入驗證集。本研究通過醫院倫理委員會審核批準。

二、CT掃描方法

采用256排(Brilliance-16P，美國飛利浦醫療)和320排(Aquilion ONE，日本東芝醫療)螺旋CT機掃描。掃描參數：管電壓120 kV，管電流150 mAs，準直器寬度160 mm×0.5 mm，矩陣350×350。增強掃描采用CT專用高壓注射器團注對比劑355 mg I/ml的碘普羅胺(德國拜耳)90～95 ml，注射流率為5.5 ml/s，分別于注射后20～25、60～70、110～130 s掃描得到動脈期、門靜脈期和延遲期圖像。掃描和重建圖像的層厚/間隔分別為0.8/1.0 mm和1.0/1.0 mm。掃描范圍從橫膈膜水平到腎臟下緣水平。

三、圖像分析

由兩名從事腹部診斷的高年資醫師獨立閱片，診斷結果不一致時通過協商討論達成一致。圖像評估內容包括：病灶位置、大小，門靜脈期強化模式、強化程度(病灶對比周圍正常胰腺實質呈低密度定義為弱強化，呈等或高密度定義為較明顯強化)，胰腺實質萎縮，主胰管擴張(上游胰管內經>3 mm)，膽總管擴張(直徑>10 mm)，囊腫(潴留囊腫和假性囊腫)，急性阻塞性胰腺炎，血管侵犯(血管狹窄或閉塞，或血管與腫瘤接觸面≥180°)。

四、統計學處理

結 果

一、fAIP組與PDAC組患者臨床及CT影像特征比較

訓練集、驗證集fAIP組和PDAC組的膽總管擴張、門靜脈期腫塊強化模式和程度差異均有統計學意義，訓練集的主胰管擴張差異有統計學意義，兩組間其他特征差異無統計學意義(表1)。

表1 fAIP組和PDAC組患者的臨床及CT影像特征基線資料比較

二、篩選預測fAIP和PDAC的獨立預測因子

單因素回歸分析結果顯示，訓練集、驗證集fAIP組和PDAC組的膽總管擴張(訓練集：OR=0.33，95%CI0.14～0.81，P=0.02；驗證集：OR=0.20，95%CI0.06～0.70，P=0.01)、門靜脈期腫塊強化程度(訓練集：OR=0.00，95%CI0.00～0.03，P<0.0001；驗證集：OR=0.00，95%CI0.00～0.40，P<0.0001)與兩類疾病的鑒別顯著相關，訓練集fAIP組和PDAC組門靜脈期腫塊強化模式(OR=0.05，95%CI0.01～0.41，P=0.01)、主胰管擴張(OR=2.83，95%CI1.19～6.71，P=0.02)與兩類疾病的鑒別顯著相關。選取上述fAIP組和PDAC組間差異有統計學意義的指標(膽總管擴張、主胰管擴張、門靜脈期腫塊強化模式及腫塊強化程度)納入多因素logistic回歸分析，最終篩選出3個預測fAIP和PDAC的獨立預測因子(表2)，即膽總管擴張(OR=0.26，95%CI0.06～1.10，P=0.07)、主胰管擴張(OR=9.46，95%CI1.60～56.04，P<0.01)和門靜脈期腫塊較明顯強化(OR=0.003，95%CI0.0003～0.03，P<0.0001)。

表2 多因素logistic逐步回歸分析結果

三、建立預測模型并驗證模型的診斷性能

根據多因素logistic回歸分析結果，得出預測PDAC概率的方程式為4.51-1.33×膽總管無擴張+2.25×主胰管擴張-5.84×門靜脈期腫塊較明顯強化，可視化為列線圖見圖1。模型在訓練集的AUC值為0.97(95%CI0.95～0.99)，靈敏度、特異度和準確率分別為87.5%、100%和89%，在驗證集的AUC值為0.97(95%CI0.94～1.00)，靈敏度、特異度和準確率分別為94.83%、94.12%和94.67%(圖2)，說明預測模型在鑒別診斷fAIP與PDAC中表現出良好的診斷性能。

圖1 預測局限性自身免疫性胰腺炎與胰腺導管腺癌模型的列線圖

圖2 預測局限性自身免疫性胰腺炎和胰腺導管腺癌模型在訓練集和驗證集的受試者工作特征曲線

四、預測模型的臨床應用價值

臨床決策曲線分析表明，如果用列線圖鑒別兩類疾病的概率>0.2時，使用列線圖診斷兩類疾病，比將“所有的患者視為fAIP治療”方案或將“所有患者視為PDAC治療”方案更能讓患者獲益(圖3)。臨床實踐中利用預測模型可以準確診斷fAIP和PDAC(圖4、5)。

注：fAIP為局限性自身免疫性胰腺炎；PDAC為胰腺導管腺癌圖3 預測局限性自身免疫性胰腺炎和胰腺導管腺癌模型的決策曲線分析圖

圖4 局限性自身免疫性胰腺炎患者的CT圖像。CT平掃示胰頭等密度腫塊(↑)，密度均勻(4A)，增強掃描示門靜脈期腫塊較明顯均勻強化(4B)，上游主胰管未見明顯擴張、肝內外膽管擴張(黃↑，4C)。依據列線圖，該患者診斷為局限性自身免疫性胰腺炎的概率>0.9 圖5 胰腺癌患者的CT圖像。CT平掃示胰頭等密度腫塊，密度均勻(↑，5A)，增強掃描門脈期示腫塊不均勻強化，且強化程度弱于周圍正常實質(↑，5B)，胰管及肝內外膽管均擴張(黃↑，5C)。依據列線圖，該患者診斷為胰腺癌的概率>0.9

討 論

AIP是一種特殊類型的慢性胰腺炎，根據組織學不同，分為1型(IgG4相關的淋巴漿細胞硬化性胰腺炎)和2型(以胰管為中心的特發性胰腺炎)[1]；根據形態學不同，分為彌漫型和局限型。彌漫型AIP具有典型的“臘腸樣”外觀和胰周假包膜結構，因此很容易與PDAC鑒別[6]。而fAIP與PDAC均表現為局灶性胰腺腫塊和胰管狹窄[7-8]，因此兩者的鑒別仍然是當前的難點。

AIP的診斷基于HISORt標準(Histology、Imaging、Serology、Other organ involvement、Response to steroid)[1]，各項檢查手段均有一定的局限性。例如，血清標志物CA19-9或IgG4的敏感性和特異性對兩者的鑒別價值仍存在分歧[9-12]。超聲內鏡引導下細針穿刺活檢(EUS-FNA)是胰腺占位術前診斷的金標準，但該操作有創、耗時長、不可重復，活檢組織不能充分反映腫塊的異質性。一項多中心研究報告提出EUS-FNA對1型AIP的確診率僅為58.2%[13]，即使在對較大的取材組織樣本的研究中，EUS-FNA也不能得到令人滿意的診斷[14]。因此CT和MRI成為鑒別這兩類疾病最常用的無創診斷手段。

最近的研究表明，CT或MRI中出現胰管穿通征、病灶強化程度均勻和門靜脈期較明顯強化是診斷fAIP較為特異的征象[15-20]。本研究結果顯示，fAIP患者97.6%(41/42)門靜脈期表現為均勻增強，95.2%(40/42)為較明顯強化，PDAC患者56.2%(136/242)表現為均勻增強，7.9%(19/242)為較明顯強化，兩者強化程度和強化模式差異均有統計學意義，與文獻報道結果基本一致。

影像組學是近年發展起來的新興的輔助診斷技術，可對醫學圖像中像素的分布情況進行數學分析，高通量獲取一系列病灶的量化參數，充分反映醫學圖像底層最本質的特征。本研究小組前期建立了一個鑒別fAIP和PDAC的CT影像組學分值模型，包含4個基于CT圖像的影像組學特征，對兩類疾病表現出較好的鑒別能力(AUC=0.97，靈敏度95.2%，特異度92.7%，準確率94.0%)[21]。此外， Park等[22]認為薄層CT影像組學特征比厚層CT影像組學特征可以更好地區分AIP和PDAC。盡管影像組學的準確性和穩定性更佳，但對于缺乏高分辨率CT成像設備和人工智能合作平臺的一些發展中或落后地區，仍然亟需一種簡單便捷且無創的方法來區分fAIP和PDAC，本研究立足于常規CT成像構建的列線圖可以滿足這一需求。本研究將單因素分析篩選出的與兩類疾病鑒別呈顯著相關的指標進一步納入多因素logistic逐步回歸分析，最終主胰管擴張、膽總管擴張和門靜脈期腫塊較明顯強化進入預測模型，列線圖將復雜的多因素回歸分析結果轉變為直觀的可視化圖形，使診斷模型的結果可讀性更強。列線圖在訓練集的AUC值為0.97(95%CI0.95～0.99)，在驗證集的AUC值為0.97(95%CI0.94～1.00)，表明建立的預測模型有較好的診斷效能。

本研究尚存在一些不足。首先，作為一項回顧性研究，因部分入組患者缺失CA19-9和IgG4指標而未將其納入分析；其次，由于fAIP發生率低，因此fAIP總體樣本量較小；第三，本研究為單中心研究，列線圖缺少外部驗證；第四，相較于影像組學所能提供的高通量量化參數，本研究僅納入常規CT影像特征建立列線圖。本研究建立的模型盡管不能精準地反映病灶的異質性，但更具有實際操作性、易于在基層醫院推廣，從而達到降低誤診率的目的。但模型的精準度尚需多中心、大樣本以及納入更多因素的研究予以進一步驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突