局限性自身免疫性胰腺炎與胰腺導(dǎo)管腺癌CT影像特征列線圖模型構(gòu)建

李晶 朱蒙蒙 周健 孟英豪 馮小晨 王莉 邵成偉 陸建平 邊云 生晶

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射診斷科，上海 200433

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的特殊類型慢性胰腺炎，對(duì)類固醇激素治療效果顯著[1-2]，其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)可分為彌漫型和局限型[3]。局限性自身免疫性胰腺炎(focal-type autoimmune pancreatitis，fAIP)與胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)常具有相似的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和影像學(xué)表現(xiàn)，至少2%～6%的AIP患者因被高度懷疑為胰腺癌而接受了不必要的外科手術(shù)切除[4]，因此術(shù)前無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確地鑒別fAIP和PDAC至關(guān)重要。本研究旨在建立基于CT影像特征的列線圖模型以鑒別fAIP和PDAC。

資料與方法

一、一般資料

檢索2011年1月至2018年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院的臨床和影像數(shù)據(jù)庫(kù)，納入根據(jù)國(guó)際統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)確診為AIP的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受類固醇治療或手術(shù)前1個(gè)月內(nèi)未行多層螺旋CT增強(qiáng)掃描者；(2)CT圖像上無(wú)明確的局灶性腫塊；(3)有明確的可提示AIP的胰腺外自身免疫性疾病，包括硬化性膽管炎、腎臟受累和腹膜后纖維化。最終納入42例fAIP患者(fAIP組)，其中男性33例，女性9例；年齡 (61±10)歲。同時(shí)選取經(jīng)手術(shù)切除且術(shù)后病理證實(shí)為PDAC的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CT成像前接受放療、化療或放化療者；(2)術(shù)前1個(gè)月內(nèi)未行多層螺旋CT增強(qiáng)掃描；(3)CT圖像上無(wú)明確顯示的胰腺占位。最終入組242例PDAC患者(PDAC組)，其中男性163例，女性79例；年齡(61±9)歲。依據(jù)國(guó)際預(yù)測(cè)模型建模共識(shí)[5]，按照納入的時(shí)間順序，將2011年1月至2016年12月間25例fAIP和184例PDAC患者歸入訓(xùn)練集，2017年1月至2018年12月間17例fAIP和58例PDAC患者歸入驗(yàn)證集。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

二、CT掃描方法

采用256排(Brilliance-16P，美國(guó)飛利浦醫(yī)療)和320排(Aquilion ONE，日本東芝醫(yī)療)螺旋CT機(jī)掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流150 mAs，準(zhǔn)直器寬度160 mm×0.5 mm，矩陣350×350。增強(qiáng)掃描采用CT專用高壓注射器團(tuán)注對(duì)比劑355 mg I/ml的碘普羅胺(德國(guó)拜耳)90～95 ml，注射流率為5.5 ml/s，分別于注射后20～25、60～70、110～130 s掃描得到動(dòng)脈期、門靜脈期和延遲期圖像。掃描和重建圖像的層厚/間隔分別為0.8/1.0 mm和1.0/1.0 mm。掃描范圍從橫膈膜水平到腎臟下緣水平。

三、圖像分析

由兩名從事腹部診斷的高年資醫(yī)師獨(dú)立閱片，診斷結(jié)果不一致時(shí)通過(guò)協(xié)商討論達(dá)成一致。圖像評(píng)估內(nèi)容包括：病灶位置、大小，門靜脈期強(qiáng)化模式、強(qiáng)化程度(病灶對(duì)比周圍正常胰腺實(shí)質(zhì)呈低密度定義為弱強(qiáng)化，呈等或高密度定義為較明顯強(qiáng)化)，胰腺實(shí)質(zhì)萎縮，主胰管擴(kuò)張(上游胰管內(nèi)經(jīng)>3 mm)，膽總管擴(kuò)張(直徑>10 mm)，囊腫(潴留囊腫和假性囊腫)，急性阻塞性胰腺炎，血管侵犯(血管狹窄或閉塞，或血管與腫瘤接觸面≥180°)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、fAIP組與PDAC組患者臨床及CT影像特征比較

訓(xùn)練集、驗(yàn)證集fAIP組和PDAC組的膽總管擴(kuò)張、門靜脈期腫塊強(qiáng)化模式和程度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，訓(xùn)練集的主胰管擴(kuò)張差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間其他特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 fAIP組和PDAC組患者的臨床及CT影像特征基線資料比較

二、篩選預(yù)測(cè)fAIP和PDAC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

單因素回歸分析結(jié)果顯示，訓(xùn)練集、驗(yàn)證集fAIP組和PDAC組的膽總管擴(kuò)張(訓(xùn)練集：OR=0.33，95%CI0.14～0.81，P=0.02；驗(yàn)證集：OR=0.20，95%CI0.06～0.70，P=0.01)、門靜脈期腫塊強(qiáng)化程度(訓(xùn)練集：OR=0.00，95%CI0.00～0.03，P<0.0001；驗(yàn)證集：OR=0.00，95%CI0.00～0.40，P<0.0001)與兩類疾病的鑒別顯著相關(guān)，訓(xùn)練集fAIP組和PDAC組門靜脈期腫塊強(qiáng)化模式(OR=0.05，95%CI0.01～0.41，P=0.01)、主胰管擴(kuò)張(OR=2.83，95%CI1.19～6.71，P=0.02)與兩類疾病的鑒別顯著相關(guān)。選取上述fAIP組和PDAC組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(膽總管擴(kuò)張、主胰管擴(kuò)張、門靜脈期腫塊強(qiáng)化模式及腫塊強(qiáng)化程度)納入多因素logistic回歸分析，最終篩選出3個(gè)預(yù)測(cè)fAIP和PDAC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(表2)，即膽總管擴(kuò)張(OR=0.26，95%CI0.06～1.10，P=0.07)、主胰管擴(kuò)張(OR=9.46，95%CI1.60～56.04，P<0.01)和門靜脈期腫塊較明顯強(qiáng)化(OR=0.003，95%CI0.0003～0.03，P<0.0001)。

表2 多因素logistic逐步回歸分析結(jié)果

三、建立預(yù)測(cè)模型并驗(yàn)證模型的診斷性能

根據(jù)多因素logistic回歸分析結(jié)果，得出預(yù)測(cè)PDAC概率的方程式為4.51-1.33×膽總管無(wú)擴(kuò)張+2.25×主胰管擴(kuò)張-5.84×門靜脈期腫塊較明顯強(qiáng)化，可視化為列線圖見(jiàn)圖1。模型在訓(xùn)練集的AUC值為0.97(95%CI0.95～0.99)，靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為87.5%、100%和89%，在驗(yàn)證集的AUC值為0.97(95%CI0.94～1.00)，靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為94.83%、94.12%和94.67%(圖2)，說(shuō)明預(yù)測(cè)模型在鑒別診斷fAIP與PDAC中表現(xiàn)出良好的診斷性能。

圖1 預(yù)測(cè)局限性自身免疫性胰腺炎與胰腺導(dǎo)管腺癌模型的列線圖

圖2 預(yù)測(cè)局限性自身免疫性胰腺炎和胰腺導(dǎo)管腺癌模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的受試者工作特征曲線

四、預(yù)測(cè)模型的臨床應(yīng)用價(jià)值

臨床決策曲線分析表明，如果用列線圖鑒別兩類疾病的概率>0.2時(shí)，使用列線圖診斷兩類疾病，比將“所有的患者視為fAIP治療”方案或?qū)ⅰ八谢颊咭暈镻DAC治療”方案更能讓患者獲益(圖3)。臨床實(shí)踐中利用預(yù)測(cè)模型可以準(zhǔn)確診斷fAIP和PDAC(圖4、5)。

注：fAIP為局限性自身免疫性胰腺炎；PDAC為胰腺導(dǎo)管腺癌圖3 預(yù)測(cè)局限性自身免疫性胰腺炎和胰腺導(dǎo)管腺癌模型的決策曲線分析圖

圖4 局限性自身免疫性胰腺炎患者的CT圖像。CT平掃示胰頭等密度腫塊(↑)，密度均勻(4A)，增強(qiáng)掃描示門靜脈期腫塊較明顯均勻強(qiáng)化(4B)，上游主胰管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張、肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張(黃↑，4C)。依據(jù)列線圖，該患者診斷為局限性自身免疫性胰腺炎的概率>0.9 圖5 胰腺癌患者的CT圖像。CT平掃示胰頭等密度腫塊，密度均勻(↑，5A)，增強(qiáng)掃描門脈期示腫塊不均勻強(qiáng)化，且強(qiáng)化程度弱于周圍正常實(shí)質(zhì)(↑，5B)，胰管及肝內(nèi)外膽管均擴(kuò)張(黃↑，5C)。依據(jù)列線圖，該患者診斷為胰腺癌的概率>0.9

討 論

AIP是一種特殊類型的慢性胰腺炎，根據(jù)組織學(xué)不同，分為1型(IgG4相關(guān)的淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎)和2型(以胰管為中心的特發(fā)性胰腺炎)[1]；根據(jù)形態(tài)學(xué)不同，分為彌漫型和局限型。彌漫型AIP具有典型的“臘腸樣”外觀和胰周假包膜結(jié)構(gòu)，因此很容易與PDAC鑒別[6]。而fAIP與PDAC均表現(xiàn)為局灶性胰腺腫塊和胰管狹窄[7-8]，因此兩者的鑒別仍然是當(dāng)前的難點(diǎn)。

AIP的診斷基于HISORt標(biāo)準(zhǔn)(Histology、Imaging、Serology、Other organ involvement、Response to steroid)[1]，各項(xiàng)檢查手段均有一定的局限性。例如，血清標(biāo)志物CA19-9或IgG4的敏感性和特異性對(duì)兩者的鑒別價(jià)值仍存在分歧[9-12]。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)是胰腺占位術(shù)前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但該操作有創(chuàng)、耗時(shí)長(zhǎng)、不可重復(fù)，活檢組織不能充分反映腫塊的異質(zhì)性。一項(xiàng)多中心研究報(bào)告提出EUS-FNA對(duì)1型AIP的確診率僅為58.2%[13]，即使在對(duì)較大的取材組織樣本的研究中，EUS-FNA也不能得到令人滿意的診斷[14]。因此CT和MRI成為鑒別這兩類疾病最常用的無(wú)創(chuàng)診斷手段。

最近的研究表明，CT或MRI中出現(xiàn)胰管穿通征、病灶強(qiáng)化程度均勻和門靜脈期較明顯強(qiáng)化是診斷fAIP較為特異的征象[15-20]。本研究結(jié)果顯示，fAIP患者97.6%(41/42)門靜脈期表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)，95.2%(40/42)為較明顯強(qiáng)化，PDAC患者56.2%(136/242)表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)，7.9%(19/242)為較明顯強(qiáng)化，兩者強(qiáng)化程度和強(qiáng)化模式差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。

影像組學(xué)是近年發(fā)展起來(lái)的新興的輔助診斷技術(shù)，可對(duì)醫(yī)學(xué)圖像中像素的分布情況進(jìn)行數(shù)學(xué)分析，高通量獲取一系列病灶的量化參數(shù)，充分反映醫(yī)學(xué)圖像底層最本質(zhì)的特征。本研究小組前期建立了一個(gè)鑒別fAIP和PDAC的CT影像組學(xué)分值模型，包含4個(gè)基于CT圖像的影像組學(xué)特征，對(duì)兩類疾病表現(xiàn)出較好的鑒別能力(AUC=0.97，靈敏度95.2%，特異度92.7%，準(zhǔn)確率94.0%)[21]。此外， Park等[22]認(rèn)為薄層CT影像組學(xué)特征比厚層CT影像組學(xué)特征可以更好地區(qū)分AIP和PDAC。盡管影像組學(xué)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性更佳，但對(duì)于缺乏高分辨率CT成像設(shè)備和人工智能合作平臺(tái)的一些發(fā)展中或落后地區(qū)，仍然亟需一種簡(jiǎn)單便捷且無(wú)創(chuàng)的方法來(lái)區(qū)分fAIP和PDAC，本研究立足于常規(guī)CT成像構(gòu)建的列線圖可以滿足這一需求。本研究將單因素分析篩選出的與兩類疾病鑒別呈顯著相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)一步納入多因素logistic逐步回歸分析，最終主胰管擴(kuò)張、膽總管擴(kuò)張和門靜脈期腫塊較明顯強(qiáng)化進(jìn)入預(yù)測(cè)模型，列線圖將復(fù)雜的多因素回歸分析結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)橹庇^的可視化圖形，使診斷模型的結(jié)果可讀性更強(qiáng)。列線圖在訓(xùn)練集的AUC值為0.97(95%CI0.95～0.99)，在驗(yàn)證集的AUC值為0.97(95%CI0.94～1.00)，表明建立的預(yù)測(cè)模型有較好的診斷效能。

本研究尚存在一些不足。首先，作為一項(xiàng)回顧性研究，因部分入組患者缺失CA19-9和IgG4指標(biāo)而未將其納入分析；其次，由于fAIP發(fā)生率低，因此fAIP總體樣本量較小；第三，本研究為單中心研究，列線圖缺少外部驗(yàn)證；第四，相較于影像組學(xué)所能提供的高通量量化參數(shù)，本研究?jī)H納入常規(guī)CT影像特征建立列線圖。本研究建立的模型盡管不能精準(zhǔn)地反映病灶的異質(zhì)性，但更具有實(shí)際操作性、易于在基層醫(yī)院推廣，從而達(dá)到降低誤診率的目的。但模型的精準(zhǔn)度尚需多中心、大樣本以及納入更多因素的研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突