肥胖促進惡性腫瘤發生的機制探討及研究進展

李干斌 韓加剛 王振軍

隨著飲食結構和生活方式的改變，肥胖癥日趨增多，其與2型糖尿病、高血壓及心血管疾病等代謝性疾病密切相關，并增加了結直腸癌等惡性腫瘤的發病風險[1-2]。肥胖時，脂肪細胞增生和肥大，血管內皮細胞增殖引起血管新生；脂肪細胞因子和炎癥因子合成增加，誘發機體慢性炎癥反應和胰島素抵抗，促血管生成因子分泌增加，促進血管新生；此外，肥胖還引起非編碼RNA的差異化表達，尤其當其表達下降時，可促進與細胞增殖相關的基因表達，抑制細胞凋亡過程[3]。從細胞、內分泌和分子3個水平闡述肥胖時機體發生的病理生理改變，可能有助于解釋肥胖促腫瘤作用的基本機制。因此，本研究將從肥胖促腫瘤作用的基本機制探討、當前研究熱點以及肥胖相關性腫瘤的預防和治療三個方面，對肥胖與惡性腫瘤關系作一綜述。

一、肥胖促腫瘤作用基本機制

1.脂肪細胞因子：當機體能量攝入和消耗之間失平衡導致脂肪異常堆積，引起脂肪細胞肥大和增生，脂源性細胞因子的合成和分泌增加，從而在調節脂代謝、葡萄糖穩態、胰島素敏感性等生理活動中發揮重要作用[3-4]。(1)瘦素：脂肪細胞增生肥大，脂源性細胞因子-瘦素表達水平升高，與相應受體結合后激活細胞內信號通路JAK激酶-2(Janus kinase 2,JAK2)/信號轉導及轉錄激活因子-3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)以及促絲裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信號通路，調節相關基因表達，促進細胞生長，細胞浸潤/遷移和血管新生，同時也抑制細胞凋亡[5]。高瘦素水平與乳腺癌、子宮內膜癌等惡性腫瘤聯系密切，瘦素水平越高，腫瘤分化和預后就越差[6]。(2)脂聯素：脂聯素是脂肪細胞特異性分泌的與糖耐量和脂代謝相關的細胞因子。脂聯素與多數脂肪細胞因子的作用相反，可增加胰島素敏感性而改善胰島素抵抗，其水平與惡性腫瘤風險負相關[7]。脂聯素與跨膜受體AdipoR1和AdipoR2結合后通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)信號通路，促進細胞凋亡；通過磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositd 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又稱AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和MAPK等細胞信號通路，抑制細胞增殖、血管新生和腫瘤細胞生長[8]。(3)內臟脂肪素：由脂肪細胞分泌，主要與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)的生物合成有關，在調控細胞能量代謝及其他NAD依賴性酶方面發揮重要作用[9]。

2.慢性炎癥反應：研究認為，肥胖與腫瘤密切聯系的核心環節是慢性炎癥反應[10]。肥胖時，白細胞介素(IL)-1β,腫瘤壞死因子(TNF)-α，血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)等促炎細胞因子合成增加，并通過活化一系列促炎細胞信號通路，使局部呈慢性炎癥反應狀態，形成促進腫瘤發生發展的微環境，進一步促進細胞增殖，組織重構和血管新生過程[11]。如IL-6是脂肪基質細胞分泌的促炎細胞因子，通過產生急性期蛋白以及其他炎性分子，如C-反應蛋白，前列腺素，纖維蛋白原等，活化細胞信號通路MAPK，進一步促進CD3+T淋巴細胞募集，B淋巴細胞增殖，調節炎癥反應過程[12]。

3.胰島素抵抗：胰島素抵抗與多種惡性腫瘤密切相關。胰島素抵抗與高胰島素血癥是肝細胞癌和結直腸癌發病的獨立危險因素[13]。肥胖時，胰島素水平升高，生長因子受體(growth factor receptor,GHR)表達上調,增加GHR信號轉導并促進肝臟胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)生物合成，同時，IGF-1結合蛋白合成減少,游離IGF-1水平升高。IGF-1分子結構與胰島素相似，二者分別與靶細胞胰島素樣生長因子受體和胰島素受體結合，活化細胞信號通路PI3K/Akt/mTOR以及Ras/Raf/MAPK，促進細胞增殖并抑制細胞凋亡，進而促進腫瘤發生發展[14]。

4.性激素：肥胖是絕經后婦女發生乳腺癌的獨立危險因素。胰島素和IGF-1通過影響性激素信號通路而促進激素依賴性乳腺癌的發生[15]。胰島素和IGF-1促進脂肪組織產生芳香化酶和17β-羥基類固醇脫氫酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase,17β-HSD)，芳香化酶促進雄烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉化，17β-HSD將生物活性低的雄烯二酮和雌酮分別轉化為活性高的睪酮和雌二醇。睪酮和雌二醇分別與靶器官(如乳腺上皮和子宮內膜)受體結合，促進腫瘤細胞增殖并抑制細胞凋亡。肥胖時機體胰島素抵抗狀態和持續的高胰島素血癥導致肝臟合成能力下降，血循環中性激素結合球蛋白(sex-hormone binding globulin，SHBG)減少。SHBG主要與性激素結合，當SHBG水平下降時，性激素過度表達，乳腺上皮細胞的性激素受體(雌激素受體和孕激素受體)表達上調，進一步促使乳腺癌的發生[14-15]。

二、當前研究熱點

1.腸道菌群：研究表明，腸道菌群參與多種惡性腫瘤的發生發展[16]。不同腫瘤類型腸道微生物特征存在較大差異，如結直腸癌，腸道脆弱擬桿菌、大腸埃希菌以及消化性鏈球菌增多。腸道菌群改變后腸緊密連接蛋白表達下降，促進革蘭陰性細菌分泌的脂多糖進入血液循環，與巨噬細胞、中性粒細胞表面的toll樣受體結合，活化NF-κB信號通路，促進炎性細胞因子的分泌，產生促瘤代謝物，激活細胞內信號通路進一步促進惡性腫瘤的發生[17]。腸道菌群改變引起脫氧膽酸(deoxycholic acid,DCA)代謝發生變化。DCA抑制p53基因表達，引起DNA損傷，通過促瘤微環境、細胞因子和細胞內信號通路共同作用誘發肝細胞癌[18]。

2.microRNAs功能失調：microRNAs是在轉錄后水平調控基因表達的非編碼RNA，通過影響mRNA的穩定性而抑制蛋白質的翻譯，其功能失調與肥胖和腫瘤發生相關[19]。microRNAs功能失調在肥胖的發生發展中起到重要作用，多數microRNAs在肥胖個體中顯著下調[20]。Xie等[21]等在肥胖個體中共觀察到35個表達水平顯著下調的microRNAs，如miR-21，miR-143，miR-100等。研究表明，microRNAs能通過抑制過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR-γ)的表達從而負性調控脂肪細胞分化過程[22]。脂肪細胞因子調控microRNAs表達水平，影響細胞增殖和凋亡。肥胖時，抗腫瘤與促腫瘤microRNAs之間失平衡，促腫瘤microRNAs占據主導，促進腫瘤細胞增殖并抑制細胞凋亡，促進腫瘤發生發展[22]。

3.血管新生：血管新生是肥胖和腫瘤聯系的潛在機制之一。除了脂肪細胞增生肥大外，脂肪組織基質中的新生血管數量也明顯增加。脂肪組織分泌內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和PDGF，參與血管新生過程[23]。研究表明，血管新生是一個由促血管新生因子和血管新生抑制因子相互調控的復雜過程[24]。VEGF與其受體VEGFR-2結合后，活化Notch信號通路，促進血管新生[25]。此外，缺氧也與血管新生相關。脂肪細胞增生使得局部氧和營養物質供應不足，組織局部缺氧，引起缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)釋放，從而調控促血管新生因子，如VEGF、PDGF、NF-κB等的合成和釋放[26]。

動物實驗發現，小鼠前脂肪細胞(間充質前體細胞)移植后引起大量血管新生和皮下脂肪墊形成[27]。前脂肪細胞分化成熟的同時，新生血管也形成，且研究發現，抑制脂肪細胞分化后，新生血管的數量也明顯減少。與正常小鼠比較，VEGF受體阻斷劑可降低高脂飲食誘導型肥胖小鼠的體重[28]，這表明血管新生與前脂肪細胞分化成熟之間相互調節，相互促進。VEGF，PDGF與內皮細胞表面受體結合，通過GHR通路促進腫瘤血管新生過程。闡述血管新生與慢性炎癥、免疫細胞、生長因子信號通路之間的聯系機制，可能為肥胖相關性腫瘤的預防和治療提供新策略和思路。

三、肥胖相關性腫瘤的預防和治療

改變飲食結構、增加機體活動、調控炎性細胞因子和脂肪細胞因子的表達、減重手術、調節腸道菌群功能等是當前預防和 治療肥胖相關性惡性腫瘤的重要手段。肥胖與多種惡性腫瘤的發生、發展關系密切，減重手術可降低肥胖相關惡性腫瘤發生風險[29]。隨著減重代謝外科的迅速發展，以腹腔鏡下胃袖狀切除術、Roux-en-Y胃旁路術和膽胰轉流并十二指腸轉位術為主的減重手術通過限制食物攝入和營養物質吸收、調控部分胃腸激素分泌而取得了較好的減重效果，肥胖及其合并癥也得到了有效改善[12]。研究表明，胃袖狀切除術后1年，病人的多余體重減少百分比高達83%，術后3年的糖尿病緩解率為85.2%，同時，多囊卵巢綜合征和痛風等代謝紊亂性疾病也得到明顯緩解[30]。盡管減重效果可靠，可改善糖尿病，高血壓，高脂血癥等代謝綜合征，增加胰島素敏感性，降低組織炎癥反應，但減重手術的長遠防瘤效果有待于證實。

四、結論

肥胖及肥胖相關代謝功能紊亂與多種惡性腫瘤發生、發展密切相關。以調節細胞信號通路為核心，進一步闡述慢性炎癥反應，胰島素抵抗，脂肪細胞因子和促炎細胞因子，microRNAs功能失調，血管新生以及腸道菌群與肥胖和腫瘤之間的分子學聯系機制，通過改善胰島素抵抗、調控細胞因子表達水平、調節腸道菌群和microRNAs功能、減重手術等控制肥胖，從而為肥胖相關性惡性腫瘤的預防和治療提供新策略和新思路。