靶向PSMA放射性小分子藥物研究進展

穆博帥，徐 洋，劉志博,2

(1.北京大學 化學與分子工程學院，北京 100871；2.北京大學-清華大學生命科學聯合中心，北京 100871)

前列腺癌(PCa)是常見的癌癥之一，也是男性死亡的常見誘因。2020年，全球前列腺癌新增病例高達140萬，死亡近40萬[1]。現階段，雖然原發性前列腺癌可以通過手術、化療和放療得到有效治療[2]，但仍然存在著較高的復發可能，特別是腫瘤擴散至淋巴結和骨骼后，其致死率將大幅提高。因此，前列腺癌的早期診斷和精準治療具有重要意義。

臨床上通常通過檢測血液前列腺特異性抗原(PSA)水平和直腸指診對前列腺癌進行診斷，但仍有10%～20%的PSA低表達患者未能得到確診，這一問題有望通過高靈敏度的正電子發射計算機斷層顯像(PET)和單光子發射計算機斷層顯像(SPECT)技術有效解決。特別是基于前列腺特異性膜抗原(PSMA)靶標的放射性核素顯像受到了廣泛研究。

PSMA是一種由750個氨基酸組成的Ⅱ型跨膜蛋白質，包括胞內結構域、跨膜結構域和胞外結構域，在前列腺癌患者的前列腺上皮細胞中的表達是正常人的100～1 000倍，故被認為是前列腺癌診療的理想靶點[3-4]。111In標記的單克隆抗體ProstaScint?是美國FDA最早批準上市的靶向PSMA的前列腺癌放射性診斷藥物，但由于較大的分子體積影響了其細胞膜通透性和內化速率[5]。相比之下，放射性核素標記的小分子藥物具有更好的膜通透性，不僅在前列腺癌診斷中表現出良好的靈敏度，還在前列腺癌放療中具有巨大潛力。

1 靶向PSMA小分子藥物結構簡介

早期靶向PSMA小分子藥物主要基于2-PMPA等磷酸結構單元發展而來。雖然與PSMA具有良好的親和力(<1 nmol/L)[6-7]，但是較高的極性和不利的藥代動力學性質限制了其在臨床上的應用[8]。于是，基于巰基發展的小分子藥物作為磷酸藥物的替代品，顯著增強了分子的膜通透性和口服生物利用率[9-12]。然而，臨床上這些替代結構的藥物分子在腫瘤細胞中的特異性攝取和代謝穩定性均不理想[8]。針對這些問題，直到脲基衍生的靶向PSMA藥物問世才取得突破性進展。該類結構單元(如：Cys-urea-Glu和Lys-urea-Glu)對PSMA具有良好的特異選擇性，基于此結構發展新型放射性藥物用來診療前列腺癌已成為目前重要的研究領域[13](圖1)。本文也將重點介紹基于脲基發展而來的靶向PSMA放射性藥物。

圖1 靶向PSMA藥物結構單元Fig.1 PSMA-targeted drug structures

2 基于脲基發展的靶向PSMA放射性藥物

近些年，基于脲基結構發展而來的PSMA靶標的放射性藥物受到了廣泛研究。不僅實現了診斷性核素，如：11C、18F、68Ga、99mTc、123I、125I、64Cu對PSMA藥物的成功標記，還發展了諸如131I、177Lu、225Ac、213Bi和212Pb等治療性核素標記的PSMA藥物(表1)，下面對這兩類核素標記的PSMA靶標的小分子藥物分別進行介紹。

表1 基于脲基發展的靶向PSMA放射性藥物Table 1 Urea-based PSMA-targeted radiopharmaceuticals

3 診斷性核素標記的靶向PSMA藥物

用于診斷的放射性藥物通常具有較高的檢測靈敏度，僅需少量劑量即可通過PET或SPECT顯像技術對患者進行無創精準的診斷[14]。早期，PSMA靶標的放射性藥物的相關研究也主要集中于前列腺癌的診斷。

3.1 11C標記的靶向PSMA藥物

首例基于脲基發展而來的靶向PSMA放射性藥物[11C]MCG/[11C]DCMC是由Pomper等[15]在2002年報道(圖2)。起初該分子主要應用于谷氨酸羧肽酶Ⅱ(GCP Ⅱ)的PET顯像中。直到2005年，該藥物才應用于前列腺癌的診斷中。小鼠體內實驗顯示，[11C]MCG在前列腺癌細胞LNCaP(PSMA陽性)中具有良好的特異性攝取，腫瘤與正常組織攝取比(T/NT)達10.8；在乳腺癌細胞(PSMA陰性)和前列腺癌細胞PC-3(PSMA陰性)中有較低的攝取[16]。雖然該藥物后續也應用于臨床PET診斷，但受限于11C半衰期僅為20.4 min，以及其他放射性核素的發展，11C-PSMA藥物的發展變得緩慢。

圖2 11C標記的靶向PSMA藥物Fig.2 11C-labeled PSMA-targeted drug

3.2 18F標記的靶向PSMA藥物

相比于11C，放射性核素18F具有更長的半衰期(109.8 min)，方便由加速器制備使用。18F主要通過正電子發射衰變(97%)，平均能量為0.25 MeV，最大能量為0.64 MeV，在組織中湮滅距離短(約2.4 mm)，可以得到高分辨率的圖像，因此廣泛用于臨床PET顯像。2008年，Mease等[7]基于[11C]DCMC的結構，合成了首例18F標記的PSMA靶標藥物[18F]DCFBC(圖3a)。小鼠PET顯像結果顯示，PC3-PIP細胞對[18F]DCFBC有較高的特異性攝取(8.16±2.55)% ID/g，在除腎臟和膀胱外的非靶組織中清除較快。但后續臨床研究表明，[18F]DCFBC與血清蛋白有較強的親和力，導致血液清除速率較慢，T/NT降低[18]。為了改善[18F]DCFBC的藥代動力學性質，Chen等[19]于2011年合成了[18F]DCFPyL(圖3b)。該藥物不僅在陽性腫瘤中有很高的攝取(16.0±2.9)% ID/g，并且在非靶組織中能夠快速清除，有望成為新的前列腺癌PET診斷藥物。但在制備過程中，[18F]DCFPyL放化產率僅為(2.8±1.2)%。為了更加高效地進行18F標記，Harada等[20]使用[18F]SFB標記試劑，以30%～50%的放化產率以及大于95%的放化純度成功地合成了四種18F標記的PSMA靶標小分子藥物。其中[18F]FSU880(圖3c)與PSMA的結合常數為2.23 nmol/L，且在前列腺癌細胞中的攝取可以達到(14.0±3.1)% ID/g，接近[18F]DCFPyL。

受PSMA-617(3.3節介紹)的啟發，Cardinale等在其結構上引入谷氨酸殘基來增加分子的親水性，再與氟煙酸縮合合成了[18F]PSMA-1007(圖3d)，但放化產率僅為25%[21]。這一問題被后續發展的高效18F標記方法有效解決，放化產率可以提高到80%[22]。相比于[18F]DCFPyL，[18F]PSMA-1007具有更快的腎臟和膀胱清除速率，但卻以更高的肝臟攝取作為代價，這可能是由于[18F]PSMA-1007具有較高的親脂性所致。此外，相關臨床實驗還對[18F]DCFPyL和[18F]PSMA-1007進行了比較。12名患者被分成兩組分別注射[18F]DCFPyL和[18F]PSMA-1007，結果顯示在原位腫瘤、淋巴結轉移腫瘤和骨轉移腫瘤的顯像效果上均有很高的靈敏度，但是[18F]DCFPyL在腎臟、膀胱和淚腺中有較高的攝取，而[18F]PSMA-1007則在肌肉、脾臟、胰腺、肝臟和膽囊等中攝取更高。因此，[18F]DCFPyL更側重于晚期肝臟轉移腫瘤診斷，而[18F]PSMA-1007在檢測腎臟等泌尿系統腫瘤轉移上具有更高的靈敏度[23]。

圖3 18F標記的靶向PSMA藥物Fig.3 18F-labeled PSMA-targeted drugs

基于[18F]DCFPyL的結構，Zlatopolskiy等[24]利用其課題組發展的18F標記的“極簡方法”(minimalist approach)合成了8種[18F]JK-PSMA藥物。其中，[18F]JK-PSMA-7(圖3e)表現出最好的細胞活性，與LNCaP C4-2細胞的親和力高于[18F]DCFPyL，并且在血液中的清除速率高于[68Ga]Ga-PSMA-11和[18F]PSMA-1007，因此具有更好的顯像分辨率。臨床研究顯示[25]，10名前列腺癌患者接受診斷，均未出現不良反應，檢出率約為60%。并且，隨著注射后時間延長，該藥物表現出更理想的T/NT，為后續相關臨床實驗提供了依據。

2017年，Kelly等[26]還利用點擊化學合成了含有三氮唑結構的藥物[18F]RPS，放化產率提高為20%～40%，放化純度大于99%。其中，[18F]RPS-040(圖3f)與LNCaP細胞有更高的親和力；小鼠PET顯像實驗中，[18F]RPS-040具有優秀的T/NT。為了進一步提高放射性標記效率，Boschi等[27]利用[18F]AlF標記方法以50%的放化產率和97%的放化純度一步合成了[18F]AlF-PSMA-11(圖3g)。但是[18F]AlF-PSMA-11在體內穩定性略差，脫氟副反應會影響對骨轉移的檢測。Liu等[28]基于該標記方法發展了[18F]AlF-PSMA-BCH(圖3h)，與22Rv1細胞的親和力為(2.90±0.83)nmol/L。小鼠PET顯像顯示，22Rv1腫瘤對[18F]AlF-PSMA-BCH有良好的特異性攝取，能夠明顯區分于PC-3腫瘤；對11名前列腺癌患者的臨床試驗中，共檢測出37處腫瘤病灶。此外，基于[18F]AlF標記方法發展的[18F]AlF-NOTA-DUPA-Pep[29]，[18F]AlF-P16-093[30]等，在前列腺癌細胞顯像中均具有較好效果。

3.3 68Ga標記的靶向PSMA藥物

與18F相比，68Ga的優勢在于通過與螯合劑作用實現標記，進而與177Lu等治療性核素聯用，實現前列腺癌的“診療一體化”。68Ga的半衰期為68 min，主要通過正電子發射衰變(87.94%)，平均能量為0.89 MeV，最大能量為1.9 MeV。目前68Ga可以通過商業化的68Ge/68Ga發生器經過鹽酸洗脫方便獲得。近些年，68Ga標記的靶向PSMA小分子藥物也得到了較好的發展。

2012年，Eder等[31]基于Lys-urea-Glu結構設計合成了68Ga標記的PSMA靶標藥物[68Ga]Ga-PSMA-11(圖4a)。該藥物與PSMA有良好的親和力，IC50為(7.5 ± 2.2)nmol/L，Ki為(12.0±2.8)nmol/L。臨床實驗表明，對319名前列腺癌患者的診斷檢出率高達82.8%；根治性前列腺切除術后的PSA檢出率為64.5%[32]；特別是對于PSA低水平表達的前列腺癌患者的診斷效果也明顯優于18F-Fluoromethylcholine。該藥物目前已獲美國FDA批準上市，主要用于前列腺癌的初期和復發性診斷。遺憾的是[68Ga]Ga-PSMA-11螯合基團并不適合與治療性核素(90Y和177Lu等)螯合，限制了該藥物在臨床治療上的研究。針對這一問題，Weineisen等[33]于2014年通過引入DOTA和DOTAGA螯合劑成功合成了DOTA-FFK(Sub-KuE)、DOTAGA-FFK(Sub-KuE)，并發現螯合劑的類型對藥物的生物活性有明顯的影響。其中，68Ga標記的DOTAGA-FFK(Sub-KuE)以及其非對映異構體DOTAGA-ffk(Sub-KuE)均能夠表現出比DOTA-FFK(Sub-KuE)更優的親和力、體內代謝穩定性和更快的細胞內化速率(圖4c)。除此之外，[177Lu]Lu-DOTAGA結構的藥物也同樣表現出良好的生物活性，這為診療結合的放射性藥物開發提供了有利依據。在此基礎上，該課題組通過對結構的進一步優化，合成了[68Ga]Ga-PSMA-I&T(圖4b)[31]。該藥物與PSMA的親和力同樣可達到納摩爾水平，且體內腫瘤靶向性良好，代謝速率快。臨床PET診斷實驗中，[68Ga]Ga-PSMA-I&T能夠以高腫瘤背景比跟蹤骨、淋巴結以及肝臟腫瘤轉移，適用于轉移性及去勢性前列腺癌的診斷。

圖4 68Ga標記的靶向PSMA藥物Fig.4 68Ga-labeled PSMA-targeted drugs

2015年，Bene?ová等[34]報道的含有DOTA螯合基團的[68Ga]Ga-PSMA-617(圖4d)同樣具有理想的T/NT和良好的陽性腫瘤特異性攝取。相應的[177Lu]Lu-PSMA-617在前列腺癌臨床治療上也具有突出效果。值得一提的是，[68Ga]Ga-PSMA-617的標記過程需要在加熱和酸性條件下才能進行，不利于藥物分子的官能團兼容性。為了更加高效地進行標記實驗，Young等[35]設計合成了THP-PSMA，在室溫、中性條件下即可高效實現68Ga標記。相關細胞和體內實驗表明，[68Ga]Ga-THP-PSMA對腫瘤組織具有良好的特異選擇性，細胞內化、體內代謝速率與生物分布均達到了與[68Ga]Ga-PSMA-11相似的水平。2021年，Duan等[36]基于ODAP-urea的結構成功合成了12種小分子藥物，其中[68Ga]Ga-P137(圖4e)憑借優秀的體內外穩定性、高PSMA親和力和腫瘤細胞22Rv1高特異性攝取被用于臨床研究。結果表明，相比[68Ga]Ga-PSMA-617，[68Ga]Ga-P137有更好的藥代動力學性質，進一步證實了ODAP-urea藥效團結構的可行性。

3.4 99mTc標記的靶向PSMA藥物

99mTc是應用最為廣泛的醫用放射性核素，可通過99Mo/99mTc發生器方便獲得，在SPECT顯像診斷中具有重要地位。其半衰期為6 h，衰變時會釋放低能量γ射線(140 keV)，對生物體的輻射損傷小并且具有良好的顯像分辨率。由于锝元素的價態豐富，因此可以與多種結構的螯合劑作用形成不同立體構型的配合物，有利于相關放射性藥物的設計與開發。

首例99mTc標記的靶向PSMA小分子藥物由Mishra等于2007年報道[37]。他們基于磷酸酯結構設計合成了三種含有金剛烷基的99mTc標記的PSMA藥物。其中三聚結構的[99mTc]Tc-MAS3-IVa(圖5a)與PSMA的親和力最高，半數抑制濃度可達3 nmol/L，并且在血清中具有很高的穩定性。隨后，Lu等[38]基于Lys-urea-Glu結構單元設計合成了一系列含有吡啶和咪唑螯合基團的靶向PSMA小分子藥物，并成功實現99mTc的標記。其中，含有四羧基螯合基團(TIM)的[99mTc]Tc-MIP-1404和[99mTc]Tc-MIP-1428(圖5b)不僅在生物體外和體內均表現出對PSMA良好的特異選擇性和親和力，還能夠表現出更快的腎臟及非靶組織的代謝速率[39]。相關臨床實驗完成了對471名無前列腺癌臨床癥狀患者的診斷，結果顯示[99mTc]Tc-MIP-1404的特異性能夠達到71%～75%，但是靈敏度仍有待于提高[40-43]。

圖5 99mTc標記的靶向PSMA藥物Fig.5 99mTc-labeled PSMA-targeted drugs

2013年，Bay和Banergee等[44]利用不同99mTc標記方法，系統研究了螯合劑對PSMA靶標藥物生物活性的影響。通過考察不同價態[99mTc(CO)3]+、[99mTcO]3+和[99mTcNHNR]2+標記的12種小分子藥物，發現[99mTc(CO)3]+標記的藥物對腫瘤有著最高的攝取量，并且在包括腎臟等非靶組織內的滯留時間最短，具有進入相關臨床實驗的潛力。

隨著[111In]In-PSMA-I&T在放射性顯像導向手術(radioguided surgery,RGS)中的應用[45]，2017年Wirtz等[46]報道了具有相似結構的PSMA放射性探針[99mTc]Tc-PSMA-I&S(圖5c)。該99mTc探針不僅能夠方便地利用發生器制備降低使用成本，還具有與[111In]In-PSMA-I&T相同水平的LNCaP細胞內化效率，且親水性提高了一個數量級。在臨床SPECT顯像中，[99mTc]Tc-PSMA-I&S的全身清除速率較慢，導致5 h之后才獲得優秀的T/NT。基于以上人體實驗數據，放射性顯像導向手術在患者注射[99mTc]Tc-PSMA-I&S后16 h進行；注射12 h后的SPECT顯像能夠清晰的發現腫瘤向淋巴結轉移，有效實現了對病灶部位的精準識別和切除。

3.5 放射性碘同位素標記的靶向PSMA藥物

放射性碘同位素包括123I、124I、125I和131I，它們的性質和制備方法存在差異，在核醫學中有著不同的應用范圍。其中，123I和124I分別應用于SPECT和PET顯像；125I可用于近距離放射性治療；而131I則既可用于SPECT顯像又可以應用于放射治療。

放射性碘同位素標記的靶向PSMA藥物由Pomper課題組在2005年首次報道[16]。他們基于Lys-urea-Glu結構單元合成了[125I]DCIT(圖6a)，盡管與PSMA有著良好的親和力(1.5 nmol/L)，但病灶部位的清除速率明顯快于陽性對照分子[11C]DCMC，不利于腫瘤診斷。后續研究中，該課題組又發展了一種[125I]DCIBzl藥物(圖6b)，與PSMA的親和力達到10 pmol/L，這也成為PSMA靶標藥物開發過程中理想的陽性對照[47]。

2009年，Maresa等[48]基于Lys-urea-Glu結構單元合成了一系列小分子藥物，通過細胞實驗的篩選發現，碘取代的MIP-1072和MIP-1095的半數抑制濃度均可以達到納摩爾水平，遂對其進行放射性核素標記，成功獲得了相應的[123I]MIP-1072和[131I]MIP-1095(圖6c)。隨后的臨床SPECT顯像中，[123I]MIP-1072具有高達20的腫瘤背景比。并且，[123I]MIP-1072在除膀胱外的非靶組織攝取量均低于[131I]MIP-1095，而膀胱的攝取量卻是[131I]MIP-1095的4倍，這也是藥物快速通過尿液代謝的有利信號。果然血液清除實驗顯示，[123I]MIP-1072具有更快的血液清除速率[49]。由于131I可用于放射治療的核素，[131I]MIP-1095也成為了首個PSMA靶標的用于臨床放療實驗的藥物。28名去勢抵抗性前列腺癌患者接受了[131I]MIP-1095的注射(平均放射性活度:4.8 GBq)，其中攝取劑量最高的非靶器官分別為唾液腺(3.8 mSv/MBq)、肝臟(1.7 mSv/MBq)和腎臟(1.4 mSv/MBq)。首輪放療后，60.6%的患者PSA水平降低了50%以上；84.6%的骨痛患者有了完全或明顯的緩解；僅有25%的患者出現口干癥狀；患者腎臟均未見明顯不適[50]。遺憾的是，雖然首輪治療取得了較好的效果和較小的藥物副作用，但是隨后的治療周期并未取得進一步的療效[51]。

圖6 放射性碘同位素標記的靶向PSMA藥物Fig.6 Radioiodine labeled PSMA-targeted drugs

3.6 64Cu標記的靶向PSMA藥物

放射性核素64Cu主要通過反應堆或粒子加速器兩種途徑制備，半衰期為12.7 h，適合于放射性藥物中心批量化制備及發運，其衰變性質(β+17.4%，Emax=0.655 MeV，β-39.6%，Emax=0.573 MeV以及電子俘獲)使其不僅可應用于PET顯像，還在放療中具有一定的應用前景。

2016年，Grubmüller等[52]報道了首例[64Cu]Cu-PSMA-617在PET/CT臨床診斷中的研究。結果顯示該藥物在前列腺原發腫瘤或復發性腫瘤均有較高的攝取，29名患者在給藥1 h后就能夠以良好的T/NT檢測出腫瘤病變，其中有23名被探測到至少1個病灶，即使在PSA低水平表達患者中也具有很高的檢出率。并且，接受治療的患者均未出現不良反應。但是次年的一項工作[53]指出該藥物在體內穩定性較差，有較高的肝臟攝取量和較慢的腎臟清除速率，該現象在之前合成的64Cu-DOTA型藥物中也有出現[54]。分析認為64Cu不再與DOTA配位，轉而與肝臟中的超氧化物歧化酶(SOD)結合[55]，從而造成肝臟放射活性的積累。因此，為提高腫瘤肝臟比，需要使用其他螯合劑取代DOTA，如CB-TE2A[56]，NODAGA[57]，NODIA-Me[58]，AAZTA[59]等。

2014年，Banerjee等[56]利用五種不同的大環螯合劑NOTA、PCTA、oxo-DO3A、CB-TE2A、DOTA分別合成了相應64Cu標記的小分子藥物。小鼠PET顯像表明，CB-TE2A衍生的64Cu-PSMA型藥物在PC3-PIP細胞中攝取最高，且在非靶向組織中清除速率最快。這一結果與CB-TE2A和Cu的穩定螯合作用密不可分。2015年，Gourni等[57]合成了[64Cu]Cu-CC34(圖7b)。體內生物學分布顯示，[64Cu]Cu-CC34在非靶組織中積聚少、清除快、腫瘤背景比高，表明NODAGA能與64Cu穩定配位，有較高的體內穩定性。Ghosh等[60]也通過體內外實驗證明螯合劑NODAGA相比DOTA更有應用前景。

圖7 64Cu標記的靶向PSMA藥物Fig.7 64Cu-labeled PSMA-targeted drugs

2020年，Santos等[61]基于PSMA-617結構發展了[64Cu]Cu-CA003，并與[64Cu]Cu-PSMA-617進行了比較。小鼠體內實驗表明，[64Cu]Cu-CA003有較低的肝臟攝取、較高的體內穩定性、較快的腎臟清除和較好的顯像對比，有望取代[64Cu]Cu-PSMA-617成為新的臨床候選藥物。此外，Liu等在[18F]AlF-PSMA-BCH的基礎上設計的藥物[64Cu]Cu-PSMA-BCH也有較高的體內穩定性，但仍需更多的臨床前研究和臨床研究證明其有效性[62]。

為更好地探測小轉移瘤，Müller課題組設計合成了一系列白蛋白結合劑修飾的PSMA靶標藥物[64Cu]Cu-PSMA-ALB，該類藥物特別是[64Cu]Cu-PSMA-ALB-89(圖7c)有較長的血液循環時間，能夠提高小轉移瘤部位的放射活性[63]。受到上述工作啟發，Babich課題組[64-66]在MIP-1095的基礎上合成了RPS系列小分子藥物。其中，[64Cu]Cu-RPS-085[67]在靜脈注射4 h后，表現出比[64Cu]Cu-PSMA-ALB-89更高的T/NT，有很好的應用前景。

4 治療性核素標記的靶向PSMA藥物

目前，用于PSMA靶標的治療性核素主要包括131I、177Lu、225Ac、213Bi和212Pb等。隨著68Ga-PSMA型藥物在臨床診斷中的應用，一些效果較好的藥物分子也被用于腫瘤的放療。

4.1 177Lu標記的靶向PSMA藥物

前文提到的[131I]MIP-1095是基于脲基發展的最早用來放射性治療前列腺癌的小分子藥物。但是131I所產生的γ輻射較強，對腫瘤細胞以外的正常細胞也有殺傷作用，導致其毒副作用相對較強。而177Lu作為一種β放射性核素，其γ輻射較弱、射程較短，因此對正常細胞的殺傷力較弱，并且其半衰期長達6.7 d，是較為理想的用于放射性治療的核素[68]。目前，用于臨床研究的靶向PSMA藥物[177Lu]Lu-PSMA-I&T(圖8a)和[177Lu]Lu-PSMA-617(圖8b)，在臨床實驗中均可大幅降低前列腺癌患者的PSA水平，有很好的抗腫瘤活性和安全性[69]。

圖8 177Lu、225Ac和213Bi標記的靶向PSMA藥物Fig.8 177Lu-/225Ac-/213Bi-labeled PSMA-targeted drugs

2015年，Eder等[34]與Weineisen等[32]分別合成了[177Lu]Lu-PSMA-617和[177Lu]Lu-PSMA-I&T藥物。最近，一項臨床前研究對這兩種藥物進行了系統的比較[70]。體外實驗結果顯示，三種陽性腫瘤細胞(PC295，PC82，PC310)對[177Lu]Lu-PSMA-617和[177Lu]Lu-PSMA-I&T都有較高的攝取，而陰性腫瘤細胞(PC324)基本無攝取。小鼠體內生物學分布結果顯示，腫瘤部位對兩種藥物都有較高攝取，并且隨著時間的推移，T/NT不斷提高。但是，[177Lu]Lu-PSMA-I&T在腎臟中的積聚遠高于[177Lu]Lu-PSMA-617。隨著諾華(Novartis)加入對[177Lu]Lu-PSMA-617的臨床研究，該藥物分子依然成為了當下的明星分子。由于[177Lu]Lu-PSMA-617在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌中有較理想的療效，因此被美國FDA授予突破性藥物資格(BTD)。近期，諾華公布的臨床III期結果顯示，[177Lu]Lu-PSMA-617聯合標準護理SOC顯著改善了前列腺癌患者總生存期和放射學無進展生存期[71]。

此外，Babich課題組發展的RPS系列藥物[64-66]和Müller課題組發展ALB系列藥物[72-73]，也在臨床前研究中表現出很好的性質，如[177Lu]Lu-RPS-072(圖8c)和[177Lu]Lu-PSMA-ALB-56(圖8d)均有較高的腫瘤攝取和較快的背景清除速率，有良好的應用前景，需要臨床研究的進一步驗證。

4.2 225Ac、213Bi和212Pb標記的靶向PSMA藥物

盡管177Lu在腫瘤放療中有很好的應用前景，但臨床研究表明大約30%的患者對177Lu-PSMA型藥物沒有響應，同時，β輻射可能會帶來血液學毒性[74]。不同于β粒子，α粒子傳能線密度(LET)高、射程短(50～90 μm)，能在短距離內釋放出大量能量，可有效導致雙鏈DNA斷裂、染色體畸變和細胞死亡，對癌細胞具有更高的殺傷力。盡管如此，α放射性核素標記的靶向PSMA藥物僅處在起步階段。下面將介紹基于225Ac、213Bi和212Pb等α放射性核素發展的靶向PSMA放射性藥物。

225Ac或213Bi標記的PSMA-617或PSMA-I&T是目前具有臨床代表性的藥物。關于[225Ac]Ac-PSMA-617[75-76]和[213Bi]Bi-PSMA-617[77]的臨床研究顯示，二者均在前列腺癌的治療上具有理想的效果，使患者體內PSA水平明顯下降。但也有數據表明[213Bi]Bi-PSMA-617在治療過程中出現脫靶的情況，有對非靶組織殺傷的潛在弊端[78]。

最近，Zacherl等[79]報道了[225Ac]Ac-PSMA-I&T的第一例臨床研究，超過70%的患者在接受治療后，體內PSA水平出現不同程度的下降，其中部分患者先前對[177Lu]Lu-PSMA-I&T治療無響應。對[213Bi]Bi-PSMA-I&T的臨床前研究由Nonnekens在2017年報道[80]，[213Bi]Bi-PSMA-I&T在體內外實驗中均可誘導雙鏈DNA的斷裂，對腫瘤細胞造成更大的殺傷。但該藥物也具有腎臟攝取較高的通病，可能帶來的腎毒性將成為后續臨床研究需要面臨的問題。除此之外，可與白蛋白結合的[225Ac]Ac-RPS-074[81]、225Ac/213Bi標記的PSMA-DA1[82]和PSMA-L1[83]也相繼被報道，但相關的臨床研究仍有待進行。

相比于225Ac(半衰期9.9 d)和213Bi(半衰期46 min)，212Pb的半衰期較為適中(10.6 h)，可以提供理想的內照射治療周期。2019年，Dos等[84]研究了[212Pb]Pb-CA012(圖9)在前列腺腫瘤治療上的效果。患者單個治療周期的最大耐受劑量可以達到150 MBq，并且在骨腫瘤上的特異性攝取高于[213Bi]Bi-PSMA-617，但不及[225Ac]Ac-PSMA-617，有待改善。

圖9 212Pb標記的靶向PSMA藥物Fig.9 212Pb-labeled PSMA-targeted drugs

5 總結與展望

PSMA能夠在前列腺癌患者的前列腺上皮細胞中高特異性表達，是現階段前列腺癌放射性診斷和治療的理想靶點。基于該靶點發展的靶向PSMA放射性藥物受到了廣泛研究，在前列腺癌診療中具有廣闊的應用前景。其核心結構單元主要分為磷酸衍生的2-PMPA、巰基衍生的2-MPPA以及脲基衍生的Cys-urea-Glu和Lys-urea-Glu。但基于磷酸和巰基結構發展的放射性藥物由于藥代動力學性質上的不足，尚未在臨床研究上取得顯著進展。相比之下，基于脲基發展的靶向PSMA放射性藥物得到了更好的發展。例如診斷型放射性藥物[68Ga]Ga-PSMA-617、[68Ga]Ga-PSMA-I&T、[68Ga]Ga-PSMA-11、[18F]DCFBC、[18F]DCFPyL和[99mTc]Tc-MIP-1404等均實現了在臨床PET或SPECT醫學顯像中的應用。而用于治療的放射性藥物則需要更高的劑量來實現對病灶部位的有效治療，同時還需避免過高的輻射劑量對非靶組織帶來的損傷，這對藥物在體內的代謝和生物分布有著更高的要求。隨著含DOTA螯合劑“診療一體化”藥物分子的發展，[177Lu]Lu-PSMA-617、[177Lu]Lu-PSMA-I&T等β放射性核素標記的藥物也相繼進入了臨床研究。近期諾華(Novartis)公司在[177Lu]Lu-PSMA-617三期臨床研究中取得了新的進展，受到了同行的廣泛關注。盡管如此，二期臨床研究結果顯示該藥物仍存在一定的唾液腺和腎毒性，部分患者出現了1級或2級口干副作用以及1級或2級腎功能紊亂副作用[85]。因此，發展新的藥物結構和探索新的給藥方法[86]來降低藥物對非靶組織的毒性是PSMA靶標藥物研發中需要改善與解決的問題。此外，α放射性核素標記的PSMA靶標藥物可通過釋放α射線使雙鏈DNA斷裂從而對癌細胞進行有效殺傷，特別是212Pb標記的藥物，其半衰期為10.6 h，不僅可以提供有效的放射治療時長，還可以避免半衰期過長為后處理帶來的不便，是一種具有研究前景的治療用放射性核素[87]。此外，224Ra也是一種具有良好衰變性質的α放射性核素，但目前仍需發展新型匹配的螯合劑以提高其標記藥物的體內穩定性。所以，新型治療性核素的開發以及新型螯合劑[88]的篩選是靶向PSMA放射性藥物研發的重要環節，也是推動整個放射性藥物研究領域不斷進步的重要動力。