無級別受控環境理念與應用
——生物潔凈技術發展新趨勢*

同濟大學 沈晉明 劉燕敏

0 引言

潔凈室技術和微污染控制對高科技發展至關重要，到20世紀60年代已經成為了一門獨特的學科與技術。以芯片、制藥和生物技術為代表的現代高科技的發展，對受控環境的控制要求越來越高，控制的參數越來越多，控制粒子粒徑越來越小，控制濃度越來越低，進入了動態控制的時代。促使凈化空調控制技術持續發展而長盛不衰，成為高科技發展的一種不可缺少的環境控制技術。

高科技產品是知識密集、技術含量大、具有高附加值的創新產品，產品開發與更新速度已成為競爭的主要手段，不斷更新的工藝成為關鍵。這一高科技發展特點必然對環境控制設施提出新的挑戰，如何使滿足新工藝要求的潔凈設施盡快建造與運行，如何使配套的凈化空調系統盡快地適應不斷變化的工藝，是值得探討的問題。

高科技對受控環境的要求越來越高，受控環境設施的造價與運行費用也隨之不斷增長。這一問題不解決，必然會成為高科技競爭與發展的負擔，甚至障礙。要增加高科技的競爭力，使高科技可持續地良性發展，降低其設施造價與運行費用成為了關鍵。

1 工藝環境控制的沿革

降低高科技設施造價與運行費用歷來不是單純從受控環境控制設施系統著手，而是結合高科技工藝改革，改變生產模式，創造新的工藝形式，才能實現更有效、更節能地控制工藝環境，持續不斷推進高科技發展。另一方面，高科技工藝發展與革新也會不斷對潔凈技術提出新的要求，潔凈室技術也要與時俱進，相應地開發出各種凈化空調系統與送風模式[1]。過去常常將工藝過程設置在碩大的空間(ball room)中，使得設施系統很容易適應高科技工藝迅速變化。但這是一種開式系統(open system)，控制空間大，人與工藝設備等污染源均在受控空間內，設施造價與運行費用居高不下。

變是潔凈室技術中唯一不變的原則(Change is the only constant in a cleanroom)，如何變？如何發展？又如何革新？始終是潔凈室技術關注的課題。

目前最有效的途徑是將關鍵工藝過程設置于封閉系統(closed system)中，甚至全隔離。使得工藝在更小、更封閉的控制空間中進行，有的空間甚至成為工藝的一部分。即使工藝發展對環境控制要求越來越高，但由于封閉小環境的有效控制，又將人這一最大污染源完全隔離在外，降低了對大環境控制的要求，或者說減少了對大環境的依賴，有效地減少了運行費用。但是，并不是所有的工藝過程都可以完全封閉在有限的空間內，萬一工藝過程出現什么問題，將難以干預。如果將封閉系統打開進行干預，則整個工藝過程與封閉系統就需要凈化、消毒、重新驗證，耗時耗力。

近年來，又發展出了工藝過程的功能性閉合系統(functionally closed system，FCS)，它不同于傳統的開式系統或閉式系統，而是一個閉合系統，但不是封閉或隔離系統，甚至允許開口。由于系統內部處于正壓，內部潔凈氣流不斷地從縫隙、甚至開口排出。不僅使工藝關鍵區域處于高潔凈度級別的層流氣流下，而且使操作人員與關鍵區域分隔，消除了最大的污染風險。因此，功能性閉合系統是同時利用實體隔離與動態屏蔽相結合的系統。即使需要人工干預，也能便于驗證，獨特的優越性使其得到了廣泛應用。

功能性閉合系統因工藝功能不同、閉合方式不同，系統也有所不同。如制藥工業干預受限的屏障系統(restricted access barrier system，RABS)[2]，因不是全封閉系統，能靈活地適應工藝需求，提供較小的封閉潔凈無菌受控環境，將污染降到最低，能在必要情況下進行人為干預的操作，又可較為簡便地通過驗證返回工藝生產過程。功能性閉合系統也得到了認可。美國藥典1116和歐盟GMP的附錄一明確指出：RABS能夠形成一個半密閉的正壓區域，而這種區域可以提供無菌空氣，進出口嚴格控制，限制人為干預，且在區域中能對空氣壓力、懸浮顆粒及微生物狀況進行實時監控。

這種利用實體隔離與動態屏蔽相結合的技術措施的理念在其他行業也得到了極大地發展與應用。如芯片制造從超大規模潔凈廠房發展到微環境裝置與標準機械接口(SMIF)系統[3]。生物安全實驗室BSL-3中主實驗室內設置Ⅱ級生物安全柜，在半封閉環境內對高度感性材料進行有效操作[4]。實驗動物發展了獨立送風籠具IVC的飼養環境[5]，又便于人工干預。醫療的微創手術與內窺鏡手術的創面大大縮小，成為匙孔(keyhole)，可在半閉合狀態下進行手術，改變了傳統的開放式或解剖型手術，手術時間縮短，出血量減少，降低了對整個手術環境的要求[6]。諸如此類，受控環境控制技術在結合工藝改革的過程中，不斷地創造新的控制理念、控制形式、控制措施，在更有效控制工藝關鍵點環境(一級環境)的前提下，極大地減少了對關鍵點背景環境(二級環境)的依賴，使得設施系統造價與運行費用大大降低。

2 無級別受控環境的理念與措施

當關鍵的工藝過程被有效控制后，其背景環境控制要求就可以大大降低。而對于那些面積更大、區域更多的非關鍵工藝過程，或者非工藝過程，或者工藝附屬區域的受控環境等等，雖然對無菌無塵有一定要求，但很難用合適的菌塵濃度去衡量、去定義或去規范。一旦生搬硬套潔凈度級別或無菌水平，就勢必使控制措施受到局限，無法創新。

對這些受控環境是否可以拓寬思路，可否放棄菌塵濃度控制指標？以上這些特定的受控環境如果歸納一下，似乎有些相同的特點：環境需要受控，對進出人流與物流有一定的要求，通風必須經過合適的空氣過濾器過濾，但是沒有潔凈度級別或無菌指標要求，受控環境內各表面的無菌無塵要求高于空氣，因此各表面應能清洗與消毒。這些特定的受控環境，相對于潔凈度級別控制指標來說，控制措施似乎更重要，而且顯得更合理、可行，控制成本又不高。

相關行業已經認識到這種受控環境狀態的優勢，而且這種受控但不分級(controlled not classified，CNC)的環境又符合許多工藝生產需求，因為受控目標已經從潔凈度級別的控制轉向受控環境真正需要的控制措施。這是一種創新的思維，備受關注。因此，越來越多行業采用了受控環境的理念，認為可以在不增加成本的情況下實現規模增長。這種形式最終得到了GMP的認可。ISPE制藥工程基準指南第2版提出了受控但不分級的概念及其3項控制措施：區域易清潔、進出受控且通風經過濾[7]。

CNC原是制藥行業ABCD控制區外附屬的灰區。如果與時俱進，基于制藥行業的CNC提出“無級別受控環境”的理念，又脫胎于CNC，將制藥行業的附屬區域發展成為一個獨立的控制區域，遵循又不僅僅局限于這3項控制措施，可以推廣到其他行業。這三大措施的受控要求能夠依據不同工藝或工藝不同的受控目標，也可以是針對較高的無菌無塵的控制水平，提出相應措施。例如，可以提出受控環境維持正壓要求，但不涉及正壓值控制目標。區域的進出受控，也可以根據不同行業的工藝規程去規定或控制相應的物料與人員的特定凈化程序及相應要求。

“無級別受控環境”不提出具體的潔凈度級別的控制目標，而體現在控制措施上。要清晰地認識到：雖然是無潔凈度級別，但仍是受控狀態的空間，在執行過程中仍有許多潛在的風險。因此，“無級別受控環境”特別強調控制措施，強調“過程控制”理念。不提潔凈度級別是淡化“終點控制”，而不是放松過程控制，只是強調目標通過控制措施來達到。只要控制措施始終滿足要求，室內環境就得以保證。而不是傳統控制思路，僅僅關注控制目標。

接受受控的理念，規定相關的控制措施，取消潔凈度級別或無菌指標，在某些場合可以避免為確定潔凈度級別而爭論不休。在某些場合也許會更切合某些工藝的要求，使得控制系統既有限定又具靈活性，也不會被誤解、誤導。某些工藝對懸浮的菌塵無控制指標，但重視進出受控或接觸污染。如醫院的隔離病房，強調對進出人流、物流控制，強調衛生通過的流程與要求，強調表面易清潔、可消毒。即使是空氣傳染隔離病房，也只強調采用直排式通風系統，以及排風的處理措施，沒有必要去確定達到多少潔凈度級別。又如實驗動物房，本身的發塵量很大，無法動態控制室內塵埃濃度，更談不上潔凈度級別。實驗動物生命力弱，對自身發塵不敏感，但外來的顆粒物(包括微生物)可能危害很大，為此強調送風口設置HEPA過濾器，有正壓控制要求，采取換氣次數不低于15 h-1等控制措施，以消除外來顆粒。如設定SPF動物受控環境的目標是萬級或十萬級潔凈度級別，也許為降低控制設施造價與運行能耗，有可能在送風末端設置亞高效過濾器，雖然也能達到潔凈度級別的控制目標，但整個控制主旨會因外來異體顆粒的入侵而失效。

3 規范無級別受控環境的控制措施

無級別受控環境已經跳出了制藥ABCD控制區外附屬的灰區，發展成為獨立的受控區域，CNC提出的“區域易清潔、進出受控、通風經過濾”這3項控制措施，可以根據不同工藝要求去規范、拓展或賦予新的內涵。

1) 獨立區域。根據工藝要求，獨立區域可以是單區控制，也可以是分區控制。

2) 區域易清潔。干凈是一切消毒、滅菌的前提，認識到清潔對受控環境的重要性，強調可清潔、易清潔、能維持清潔狀態。區域內各表面易清潔、耐消毒是基本要求。工藝環境清潔不僅包括圍護結構和物體的表面，還包括接觸介質與所處空氣環境等的清潔。強調各表面維持清潔狀態，而不是僅僅依靠增加換氣次數與提高過濾效率來實現區域環境凈化。另外，還要強調所用空調系統內表面不積塵、不滋菌、易清潔、耐消毒，這是空調系統不對受控區域產生負面效應的基礎。符合世界衛生組織提出的“清潔衛生更安全”(clean care is safe care)。

3) 進出受控。主要針對人流與物流的凈化流程與要求。人與物是潔凈室最大的污染源。根據工藝要求，確定人、物進受控區域經清潔與衛生通過的流程，以及確定廢物出受控區域處置的流程。

4) 通風經過濾。涉及到2個方面：一是通風換氣量，二是空氣過濾器級別。

① 空氣過濾要求。

無級別受控環境，至少還是受控環境的范疇。通風系統的空氣過濾器效率不應低于舒適性空調系統。GB 50736—2012《民用建筑供暖通風與空氣調節設計規范》第7.5.10條要求舒適性空調系統應采用粗、中效兩級過濾，并在條文說明中規定粗效過濾器額定風量下計數效率E應為：20%≤E<80%(粒徑為5 μm)，中效過濾器額定風量下的計數效率應為：20%≤E<70%(粒徑為1 μm)。西方國家舒適性空調系統往往設置粗、中效兩級過濾或一級中效過濾(F7或ISO 70 ePM2.5)。因此，無級別受控環境的通風系統配置高中效過濾器應是合理的選擇。GB 50333—2013《醫院潔凈手術部建筑技術規范》也規定凈化空調至少要經高中效過濾器過濾。GB 51039—2014《綜合醫院建筑設計規范》第7.1.11條規定：集中式空調系統和風機盤管機組的回風口必須設初阻力小于50 Pa、微生物一次通過率不大于10%和顆粒物一次計重通過率不大于5%的過濾設備。強調的是回風過濾。當然具體的無級別受控環境所選的末端過濾器應取決于工藝要求，可以是送風過濾器，也可以是回風過濾器。但至少為高中效過濾器，也可以是亞高效過濾器，甚至高效過濾器。

參照美國ASHRAE 170、日本HEAS-02、英國HTM 2025、德國DIN 1946-4等國外主要標準，一般醫療科室的末端過濾器要求采用高中效過濾器(F9或ISO 85 ePM1)，系統兩級過濾。考慮到高中效過濾器的除菌效率≥90%，回風口設置低阻中效過濾器，阻止細菌進入系統，可以滿足一般醫療科室的環境控制要求。

② 通風換氣要求。

對于受控環境，一般不規定換氣次數，而是取決于區域內的空調負荷，也允許直接利用潔凈回風或滲漏風。也可以規定系統的最小換氣次數，這完全取決于工藝需求。

德國VDI 2167-1 《Building services in hospitals—Heating, ventilation and air-conditioning》認為手術室或無菌存放室的鄰近房間送風可以由手術室回風或正壓滲漏的空氣來替代[8]。我國GB 50333—2013《醫院潔凈手術部建筑技術規范》第8.2.8條規定，潔凈手術室附屬且相通的鄰室(不含前室)，允許只利用來自手術室的回風而無級別要求，一般用于無人的普通儲藏室。但是推廣到其他空間，利用回風或滲漏風是有風險的，如果完全依賴回風或滲漏風替代送風，有時會因室內外存在的不利因素，需要補充額外的新風量，或因室內有較大的熱負荷、濕負荷或廢氣需處理等，如沒有較高的系統送風量會使環境失控。

對于普通的受控環境，通風換氣量只需滿足消除空調熱濕負荷要求即可。從潔凈技術原理來說，對于末端過濾器采用中效過濾器的空調系統，一味加大換氣次數對室內潔凈狀況的改善效果不大。

如果將受控環境概念擴展到醫療領域，那么受控環境幾乎包括了所有的醫療科室，如一般手術室、隔離病房、重癥監護室(ICU)、消毒供應中心(CSSD)等等。GB 51039—2014《綜合醫院建筑設計規范》也規定醫療科室(包括一般手術室)下限通風換氣次數為6 h-1。美國ASHRAE 170-2017 《Ventilation of health care facilities》仍然要求醫療科室通風換氣次數不低于6 h-1。

4 無級別受控環境的擴展

除了工業領域，如果將無級別受控環境的理念擴展到生物凈化領域也是十分合適的。生物潔凈領域中許多受控區域很難有明確的潔凈度級別相對應，即使硬要定義相應潔凈度級別，似乎也只能依據經驗、專家判斷力和常識，而非循證。如生物凈化三大領域：醫療、生物安全、實驗動物。不同于歐洲與日本，美國的ASHRAE 170-2017 《Ventilation of health care facilities》《Biosafety in microbiological and biomedical laboratories》《Guide for the care and use of laboratory animals》等標準與導則均沒有規定，甚至沒有涉及到潔凈度級別，僅注重工藝環境的具體控制措施。這使得美國標準或指南相比其他國家更具有原則性、靈活性，使執行者的控制措施有更大的發揮與創新余地。

我國醫院的一般手術室也是無級別受控環境的一個實例。一般手術室在GB 51039—2014《綜合醫院建筑設計規范》作了規定。一般手術部是以一般手術室為主、配以必要的輔助房間形成的受控區域，沒有相應的潔凈度級別要求。但強調人流與物流進出受控，人需更衣換鞋，無菌物品與醫療廢物要進行管理，手術部內部設施易清潔、可消毒。要求通風換氣次數不低于6 h-1，末級過濾器為高中效過濾器。這與無級別受控環境要求完全相符合。

一般手術室過去以門急診手術為主。如今手術技術進步，器械現代化，手術時間縮短，另外手術微創技術的發展，切口創面縮小，氣溶膠對手術部位感染率的影響減小。另一方面，術前抗生素與抗生素材料的使用確實有效地減少了手術中感染的風險，也成為一般手術中防御懸浮菌感染的一項重要措施，現已成為WHO強烈推薦的措施之一[9]，使得無級別受控環境控制理念在醫療領域中得以推廣。現在許多小型微創手術、內窺鏡手術等，都可以在一般手術室內完成，這時的空調負荷可能會大大增加，換氣次數也許會增加到8～10 h-1。當然也可以采用輻射壁板降低室內空調負荷。新風量也需按設計設定的手術人員數量確定，不應再拘泥于2 h-1新風換氣。

一般手術中的控制重點放在控制接觸感染、自身感染等方面。感染控制理論的發展與再認識，尤其是循證醫學表明懸浮菌對一般手術的術后感染相對來說影響很小，特別是手術區外的懸浮菌影響更小。遵循這一理論，則可大大降低系統作為稀釋用的送風量，不需要送風天花或技術夾層，不一定采用集中空調，也可大大降低抵御室外污染的正壓控制要求。因此一般手術室只要求有正壓，不需要控制正壓值[10]。

一般手術室也只需單室控制，不需要像潔凈手術部進行區域控制。一般手術室只強調濕度上限(≤65%)控制，溫度滿足醫患舒適性要求即可，一般取21～26 ℃。

以上這些措施為一般手術室降低造價與運行費用創造了條件，而無潔凈度級別要求也簡化了檢測驗收與日常監控的要求，降低了費用。近年來一般手術室控制理念與措施也得到了發展。

美國設施指南研究所(Facility Guidelines Institute, FGI)2014版的《Guidelines for construction and equipment of hospital and medical facilities》認為手術室是限制區的一個指定區域，只能通過半限制區才能進入，以實現高水平的無菌控制，而一般手術室可以處在非限制區。當然一般手術室也能成為住院手術部的一個部分，也可以與潔凈手術室組合在一起，這就出現了組合手術部的概念[9]。組合手術部由一般手術室和潔凈手術室組成，可設1個出入口，共用換車廳、更衣室，但要將一般手術室與潔凈手術室分成2個控制區。可以在手術部主出入口后左右各設1個控制區，也可以在主出入口后的前面區域設置一般手術控制區，后面區域設置潔凈手術區。無論哪種手術部布局，潔凈手術區前均要有隔斷門，一般手術區與潔凈手術區之間要設緩沖間。潔凈手術區(包括潔凈區走廊)是有級別的控制區域，是區域控制的理念，需要主動控制。一般手術區是無級別受控環境，是單室控制理念。一般手術室環境控制可以采用非全空氣空調系統。中間走廊是靠一般手術室的回風或滲透風被動控制的區域，可以在手術室門下留縫隙，讓正壓滲漏風流到走廊。這為手術室空調系統變新風運行創造了條件。為維持走廊壓力低于手術室壓力，可在走廊設變風量送排風閥，或更為簡單地僅設置余壓閥以控制走廊的壓力[11]。當然這是一個值得討論的課題，僅僅是一些醫院在工程上的探索。在微創手術與無創手術不斷替代開放手術的今天，應對手術室建設與手術環境控制提出新的要求。

以上僅以一般手術室為例詮釋了無級別受控環境的理念與控制措施，同樣也適用于生物潔凈技術領域中其他類似受控環境。

5 結語

高科技日新月異，變是潔凈室技術中唯一不變的原則。面對工藝不斷的發展，如果潔凈空間的控制模式依然不變，那么僵化的控制模式必將走向衰落，勢必被淘汰。只有合理、適宜、真正適合工藝要求的潔凈技術才是唯一正確的道路。生物潔凈領域中許多受控區域很難有明確的潔凈度級別相對應，但均具有“區域易清潔、進出受控且通風經過濾”3項控制特點。盡管這3項控制要求從高科技工藝控制區域到民居環境都適用，但不同環境控制要求賦予其不同的內涵。無級別受控環境正是反映了生物潔凈技術發展的新趨勢，強調更安全、更清潔的環境永遠有實際意義(Practical implications for safer, cleaner environments)[12]。

要取得長期成功需要新概念(The need for new concepts in order to achieve long-term success)。在中國推廣無級別受控環境具有特別的意義，許多受控環境由于擺脫了潔凈度級別束縛，不必為符合相應潔凈度級別而硬性規定控制措施，完全可以按照工藝真實的要求切實選擇換氣量、末端空氣過濾器級別、正壓、溫濕度控制、進出控制程序、可清潔要求等，使得控制措施具有更多的選擇性與靈活性。能夠有效地降低投資與運行費用，至少可節省對潔凈受控環境的驗收與監控費用。在中國更重要的是可以避免為受控環境所選擇的潔凈度級別與相應措施正確與否的無謂爭論，實質性地推動受控環境的發展。

綜上所述，無級別受控環境理念的出現及其控制措施的發展是基于關鍵工藝環境控制技術的突破性變革，無級別受控環境節能降耗的效果并非直接從提升環境控制設施的能源效率所取得的，而是來自于改革工藝等非能源效率的提升。提高非能源效率已成為工藝性空調節能降耗的主要途徑[13]。無級別受控環境理念和控制措施也將會在我國生物潔凈技術領域得到進一步的發展。