溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎脾虛濕阻證的療效及對(duì)腦-腸互動(dòng)和炎癥因子的影響

周 麗 曾玲玲 季小健

(南通大學(xué)附屬南京江北醫(yī)院針灸科，江蘇 南京 210048)

潰瘍性結(jié)腸炎是一種反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液血便等癥狀[1]。西醫(yī)治療多采用氨基水楊酸類、免疫抑制劑等對(duì)癥治療，效果不太理想，且存在不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高的風(fēng)險(xiǎn)[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為脾氣虛弱，標(biāo)實(shí)為濕熱搏結(jié)，治宜健脾益氣，化濕止瀉。溫針灸通過(guò)刺激特定穴位，能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善腸道微環(huán)境[3]。參苓白術(shù)散由人參、茯苓、白術(shù)等11味中藥組成，有健脾益氣止瀉之效[4]。臨床針?biāo)幉⒂茫瑑?nèi)外同治，可發(fā)揮協(xié)同作用。腦-腸軸交互作用是維系腸道功能的關(guān)鍵，炎癥浸潤(rùn)是潰瘍性結(jié)腸炎的主要發(fā)病機(jī)制[5-6]。本研究以腦-腸互動(dòng)、炎性因子為切入點(diǎn)，采用溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎脾虛濕阻證患者47例，并與美沙拉嗪腸溶片治療46例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年3月—2020年10月南通大學(xué)附屬南京江北醫(yī)院針灸科門(mén)診潰瘍性結(jié)腸炎脾虛濕阻證患者93例，男53例，女40例；年齡26～47歲，病程4～15年；病情嚴(yán)重程度[7]：輕度37例，中度56例；Baron內(nèi)鏡分級(jí)[8]：Ⅰ級(jí)40例，Ⅱ級(jí)53例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組47例，對(duì)照組46例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較 例(%)

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證為脾虛濕阻證[7]，主癥為大便稀溏，腹部隱痛，食少納差；次癥為腹脹腸鳴，肢體倦怠，神疲懶言，面色萎黃；舌質(zhì)淡胖，苔白膩，脈細(xì)弱或濡緩。符合2項(xiàng)主癥和1項(xiàng)，或2項(xiàng)次癥，參考舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合潰瘍性結(jié)腸炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及脾虛濕阻證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；病情嚴(yán)重程度為輕、中度，Baron內(nèi)鏡分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)；入選前1個(gè)月內(nèi)未接受相關(guān)治療；告知研究事項(xiàng)后，患者或家屬均簽署知情同意書(shū)；研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)20190115)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 重度潰瘍性結(jié)腸炎患者；合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙者；合并腸梗阻、腸穿孔、腸道腫瘤、缺血性結(jié)腸炎者；妊娠期及哺乳期患者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.2.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 依從性低中途退出者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥中斷試驗(yàn)者；臨床資料缺失影響療效評(píng)估者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格0.25 g/片)4片，每日3次口服。連續(xù)4周。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上予溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散治療。①溫針灸。主穴：關(guān)元、中脘、天樞(雙側(cè))、足三里(雙側(cè))、上巨虛(雙側(cè))；配穴：脾俞(雙側(cè))、腎俞(雙側(cè))、大腸俞(雙側(cè))。患者取仰臥位，持0.30×50 mm毫針，直刺關(guān)元、中脘、天樞、足三里、上巨虛30～35 mm，平補(bǔ)平瀉法行針得氣后，緊貼皮膚卡上隔熱紙墊，將1.5 cm艾炷套在針柄上點(diǎn)燃，留針30 min。患者取俯臥位，持毫針斜刺脾俞17～27 mm，直刺腎俞、大腸俞17～33 mm，平補(bǔ)平瀉手法行得氣后，緊貼皮膚卡上隔熱紙墊，將1.5 cm艾炷套在針柄上點(diǎn)燃，留針30 min。每日1次，腹部、背部穴交替使用。每周5次，周六、日休息，連續(xù)4周。②參苓白術(shù)散。藥物組成：黨參、蓮子各15 g，白扁豆、薏苡仁、砂仁各12 g，白術(shù)、茯苓、山藥、桔梗各9 g，陳皮、甘草各6 g。加減：伴膿血便者，加敗醬草、木香各6 g；腹中畏寒甚，加炮姜、附子各6 g；大便不暢者，加神曲、枳實(shí)各6 g。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次溫服。連續(xù)4周。

1.4 觀察項(xiàng)目及指標(biāo) ①中醫(yī)證候評(píng)分。參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[7]，大便稀糖、腹部隱痛、食少納差3項(xiàng)主癥采用0、2、4、6評(píng)分法，腹脹腸鳴、肢體倦怠、神疲懶言、面色萎黃4項(xiàng)次癥采用0、1、2、3評(píng)分法，總分0～30分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。為保證中醫(yī)證候評(píng)分的公平性，邀請(qǐng)3名未參與本試驗(yàn)的臨床醫(yī)師(副主任醫(yī)師級(jí))進(jìn)行評(píng)估，取3名醫(yī)師均值為最后評(píng)分。②血清腦腸肽：采集患者空腹肘靜脈血4 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清5-羥色胺(5-HT)、生長(zhǎng)抑素(SS)，采用放射免疫法檢測(cè)血管活性腸肽(VIP)、P物質(zhì)(SP)。試劑均購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。③腸道菌群：參照文獻(xiàn)[9]，收集患者新鮮糞便1 g，搗碎混勻后置于密封培養(yǎng)瓶，按1∶100稀釋至10-8，取標(biāo)本滴種于相應(yīng)培養(yǎng)基，35 ℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)3～4 d。計(jì)算樣品中菌落數(shù)，以相對(duì)數(shù)值(lg菌落數(shù)/g)表示。④血清炎癥因子：采集患者空腹肘靜脈血4 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。試劑盒均購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。比較2組治療前后以上指標(biāo)變化情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：臨床癥狀及體征消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：臨床癥狀及體征基本消失或明顯改善，95%>療效指數(shù)≥70%；有效：臨床癥狀及體征明顯改善，70%>療效指數(shù)≥30%；無(wú)效：臨床癥狀及體征未改善甚至加重，療效指數(shù)<30%[7]。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。有效率=(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.2 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床有效：總Mayo評(píng)分下降≥3分或下降≥30%，且便血評(píng)分下降≥1分；緩解：總Mayo評(píng)分≤2分，且無(wú)單項(xiàng)評(píng)分>1分；無(wú)效：總Mayo評(píng)分無(wú)變化[7]。有效率=(臨床有效例數(shù)+緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，治療后，2組大便稀溏等中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低，且治療組大便稀溏、腹部隱痛、食少納差、腹脹腸鳴評(píng)分及總分均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.2 2組治療前后血清腦腸肽含量比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清腦腸肽含量比較

由表3可見(jiàn)，治療后，2組血清5-HT、SP水平低于本組治療前，SS、VIP高于本組治療前，且治療組血清5-HT、SP水平低于對(duì)照組，SS、VIP水平高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后腸道菌群數(shù)量比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后腸道菌群數(shù)量比較 Ig菌落數(shù)

由表4可見(jiàn)，治療后，2組腸道雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌數(shù)量高于本組治療前，酵母菌數(shù)量低于本組治療前，且治療組腸道雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌數(shù)量高于對(duì)照組，酵母菌數(shù)量低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較 見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

由表5可見(jiàn)，治療后，2組血清IL-10水平高于本組治療前，IL-6、TNF-α水平低于本組治療前，且治療組血清IL-10水平高于對(duì)照組，IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 2組中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表6。

表6 2組中醫(yī)證候療效比較 例

由表6可見(jiàn)，治療組中醫(yī)證候總有效率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.6 2組臨床療效比較 見(jiàn)表7。

表7 2組臨床療效比較 例

由表7可見(jiàn)，治療組臨床療效總有效率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是一個(gè)與社會(huì)發(fā)展進(jìn)程高度相關(guān)的疾病，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)達(dá)和物質(zhì)生活水平的提高，潰瘍性結(jié)腸炎患病率呈逐年上升趨勢(shì)[10-11]。潰瘍性結(jié)腸炎是腸道終身免疫性疾病，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此尚無(wú)特異性治療方法，是世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的難治性疾病之一[12]。美沙拉嗪腸溶片是目前臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎常用的氨基水楊酸制劑，可通過(guò)抑制前列腺素、白三烯等多種炎癥因子活性控制腸黏膜炎癥，從而緩解或控制患者癥狀，但長(zhǎng)期維持治療會(huì)影響肝腎功能及造血系統(tǒng)。

潰瘍性結(jié)腸炎屬中醫(yī)學(xué)“腸澼”“泄瀉”“休息痢”等范疇。《中藏經(jīng)》有云：“病腸澼者，下膿血……食不入，腹脹。”《時(shí)病論》有云“下痢屢發(fā)屢止，久而不愈，面色萎黃，脈形濡滑者，休息痢也”。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》亦云：“熱毒侵入腸中肌膚，久至潰爛，亦猶湯火傷人肌膚至潰爛也，腸中脂膜腐敗，由腐敗而至于潰爛，是以純下血水雜以脂膜，即所謂腸潰瘍也。”均為典型的潰瘍性結(jié)腸炎臨床癥狀的描述。《諸病源候論》中指出：“由于脾胃大腸虛弱，風(fēng)邪乘之，則泄痢。虛損不復(fù)，遂連滯涉引歲月，則為久痢也。”《景岳全書(shū)》曰：“泄瀉之本，無(wú)不由于脾胃。”《濟(jì)生方》載“脾胃不充，大腸虛弱，而風(fēng)冷暑濕之邪，得以乘間而入，故為痢疾”。說(shuō)明脾虛失健為發(fā)病之本。脾胃虛弱，運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)久化熱，積于腸腑，日久而血敗肉腐，發(fā)為潰瘍。《醫(yī)宗必讀》云：“脾土強(qiáng)者，自能勝濕，無(wú)濕則不泄。”故治宜健脾益氣，清熱祛濕，化滯止瀉[13]。參苓白術(shù)散源自《太平惠民和劑局方》，方中黨參性平味甘，補(bǔ)中益氣，生津養(yǎng)血，白術(shù)性溫味甘，補(bǔ)氣健脾，燥濕利水，茯苓性平味甘，利水滲濕，健脾安神，三者共為君藥，健脾益氣，燥濕利水。白扁豆健脾化濕，薏苡仁清熱祛濕，健脾止瀉，山藥益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)中益氣，蓮子補(bǔ)脾止瀉，四者共為臣藥，助君藥健脾滲濕。陳皮理氣和中，燥濕化痰，桔梗清熱化痰，砂仁化食開(kāi)胃，理氣溫脾，三者共為佐藥，助君藥理氣溫脾，化滯止瀉。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，功在健脾益氣，清熱利濕止瀉[14]。天樞為手陽(yáng)明大腸經(jīng)募穴，主疏調(diào)腸腑，理氣行滯；上巨虛為六腑之氣輸注于足三陽(yáng)經(jīng)的穴位，主理氣通腑，清熱利濕，調(diào)理腸胃；關(guān)元為元陰元陽(yáng)交會(huì)之所，灸之能補(bǔ)元回陽(yáng)，培腎固本；足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)合穴，有培土化元、健脾扶陽(yáng)、補(bǔ)中益氣之功；中脘能健脾和胃，補(bǔ)中益氣；脾俞、腎俞能補(bǔ)益氣血，健脾益腎；大腸俞能調(diào)和腸胃，疏通經(jīng)絡(luò)，活血定痛。溫針灸將艾絨產(chǎn)生藥性和熱力作用于上述穴位，能補(bǔ)中益氣，健脾益肺，強(qiáng)腎固本。溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散內(nèi)外同治，可從多“靶點(diǎn)”協(xié)同發(fā)揮治療作用[15]。本研究結(jié)果顯示，治療組大便稀溏、腹部隱痛、食少納差、腹脹腸鳴評(píng)分及總分均低于對(duì)照組，中醫(yī)證候療效、臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)加用溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎脾虛濕阻證能明顯改善臨床癥狀，提高臨床療效。

隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腦-腸互動(dòng)(即腦-腸軸雙向交互作用)在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[16]。以5-HT為代表的腦腸肽是腦-腸交互作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。5-HT主要由胃腸道嗜鉻細(xì)胞分泌，是“腦腸軸”中重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)節(jié)蠕動(dòng)反射，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，其釋放量與潰瘍性結(jié)腸炎疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)[17]。SS是一種胃腸生長(zhǎng)抑制激素，可通過(guò)抑制胃腸激素分泌改善胃腸動(dòng)力[18]。VIP可通過(guò)抑制平滑肌收縮、減輕腸道炎性反應(yīng)等途徑，保護(hù)腸道功能。SP通過(guò)參與胃腸道興奮性、促進(jìn)平滑肌收縮、誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集等途徑，加重腸道黏膜病理改變[19]。腸道微生態(tài)環(huán)境改變是潰瘍性結(jié)腸炎重要的病理基礎(chǔ)，腸道菌群作為腸道微生態(tài)環(huán)境的主要組成部分，其結(jié)構(gòu)紊亂可導(dǎo)致過(guò)度的免疫反應(yīng)及慢性炎癥浸潤(rùn)，破壞腸黏膜屏障功能，促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)展。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，參苓白術(shù)散對(duì)脾虛濕困證潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸菌群失衡具有明顯的調(diào)整作用，可使腸道優(yōu)勢(shì)菌種類增加，恢復(fù)菌群平衡狀態(tài)，從而促進(jìn)損傷腸組織的恢復(fù)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者血清5-HT、SP水平低于對(duì)照組(P<0.05)，SS、VIP水平高于對(duì)照組(P<0.05)，腸道雙歧桿菌、乳桿菌、消化球菌數(shù)量高于對(duì)照組(P<0.05)，酵母菌數(shù)量低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散有助于調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎脾虛濕阻證患者腦-腸互動(dòng)，改善腸道微生態(tài)環(huán)境。

潰瘍性結(jié)腸炎屬于一種非特異性炎癥浸潤(rùn)性腸道疾病，TNF-α、IL-6是常見(jiàn)的致炎因子，可通過(guò)自分泌或旁分泌的方式，加重腸黏膜炎性反應(yīng)，提高腸上皮通透性，促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)展[21]。IL-10屬于一種抑炎因子，能抑制TNF-α分泌，減輕腸黏膜炎性反應(yīng)[22]。因此，抑制炎癥浸潤(rùn)也成為潰瘍性結(jié)腸炎治療的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，參苓白術(shù)散、溫針灸可通過(guò)多種途徑抑制潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸組織炎癥浸潤(rùn)程度[23-24]。臨床研究證實(shí)，參苓白術(shù)顆粒能降低潰瘍性結(jié)腸炎患者血清致炎因子IL-6和TNF-α的含量[25]。本研究結(jié)果顯示，治療組血清IL-10水平高于對(duì)照組(P<0.05)，IL-6、TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)，這也可能是溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制之一。

綜上所述，溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散治療潰瘍性結(jié)腸炎脾虛濕阻證臨床療效確切，可能與改善腦-腸交互作用、調(diào)節(jié)腸道菌群、拮抗炎性反應(yīng)等有關(guān)。需要指出的是，本研究尚缺乏可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的比較，同時(shí)溫針灸聯(lián)合參苓白術(shù)散通過(guò)何種作用機(jī)制影響腦-腸互動(dòng)、腸道菌群、炎癥因子，仍需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床研究進(jìn)一步探討。