含奧沙利鉑或紫杉醇化療方案所致周圍神經毒性的影響因素及扶正健脾湯聯合甲鈷胺預防作用分析※

潘守杰 楊寧娟 馬 瑞 朱正秋

(徐州醫科大學，江蘇 徐州 221006；江蘇省連云港市中醫院腫瘤科，江蘇 連云港 222000)

周圍神經毒性是化療常見的毒副作用之一，主要臨床表現為肢體異樣或麻木感，可伴有局部溫度異常和針刺感等小神經纖維受損癥狀，嚴重者可危及大神經。統計顯示，約20%～40%的腫瘤患者在使用化療藥物后并發不同程度的周圍神經毒性，發生率僅次于化療導致的血液毒性[1-2]。周圍神經毒性的發生限制了化療藥物的使用劑量，影響了患者對化療的耐受性和化療效果，且其缺乏有效的預測指標，因而探討化療所致周圍神經毒性的影響因素是臨床研究的重點[3]。目前，周圍神經毒性沒有統一的治療方案，相關研究表明，甲鈷胺對其預防效果良好，并可緩解相關癥狀，中醫益氣活血法對周圍神經毒性具有治療作用[4-5]，但臨床有關兩者聯合預防化療所致周圍神經毒性的相關研究較少。奧沙利鉑、紫杉醇是臨床常見的引發周圍神經毒性的化療藥物。本研究采用扶正健脾湯聯合甲鈷胺干預奧沙利鉑或紫杉醇化療干預的消化系統惡性腫瘤患者60例，并與單純化療干預60例對照觀察，同時采用多因素Logistic回歸分析化療所致周圍神經毒性的影響因素，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2020年3月江蘇省連云港市中醫院腫瘤科采用奧沙利鉑或紫杉醇化療方案干預的消化系統惡性腫瘤住院患者120例，按照隨機數字表簡單隨機分為2組。治療組60例，男30例，女30例；年齡38～75歲，平均(45.45±2.31)歲；腫瘤類型：胃癌24例，結直腸癌36例；Karnofsky功能狀態(KPS)評分56～90分，平均(83.88±2.00)分；化療藥物：奧沙利鉑33例(55.00%)，紫杉醇27例(45.00%)。對照組60例，男27例，女33例；年齡39～72歲，平均(45.21±2.26)歲；腫瘤類型：胃癌25例，結直腸癌35例；KPS評分55～89分，平均(84.30±1.97)分；化療藥物：奧沙利鉑37例(61.67%)，紫杉醇23例(38.33%)。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準 經臨床、病理及相關檢查明確符合胃癌或結直腸癌診斷標準者[6-7]；均采用含奧沙利鉑或紫杉醇化療方案治療；KPS評分≥80分；患者可正常溝通，聽力和理解能力正常；患者及家屬對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》中的倫理審查標準。

1.2.2 排除標準 臨床病歷資料不完整；化療過程中使用其他具有神經毒性的藥物者；既往1年接受化療治療者；神經疾病、糖尿病、腦血管疾病病史者；長期吸煙、酗酒者；肝腎功能不全患者；電解質紊亂者。

1.2.3 剔除標準 無法完成研究、失聯者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予含奧沙利鉑或紫杉醇的化療。注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，批號201003AN)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，第1天。紫杉醇注射液(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20053001，批號20110511)135 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，第1天。間隔14天或21天為1個療程，2個療程為1個周期，共化療2個周期。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加扶正健脾湯聯合甲鈷胺治療。扶正健脾湯藥物組成：太子參12 g，陳皮10 g，白術15 g，茯苓15 g，法半夏9 g，炙甘草6 g，雞內金20 g，麥芽20 g，黃芪30 g，山藥20 g，神曲15 g。每日1劑，自動煎藥機包煎200 mL，分早、晚2次溫服。甲鈷胺片[衛材(中國)藥業有限公司，國藥準字H20143107]0.5 mg，每日3次口服。

1.4 觀察指標 ①比較2組周圍神經毒性分級。采用美國國立癌癥研究所 (NCI)分級標準[8]。0級：無癥狀；Ⅰ級：運動方面無癥狀；感覺方面無癥狀或深肌腱感覺異常或反射消失(包括麻木感，不影響軀體功能)；Ⅱ級：運動方面存在輕微癥狀，不影響日常生活，感覺方面出現異常改變(包括針刺感)，不影響日常生活；Ⅲ級：運動方面輕微影響日常生活，行走需借助工具(手杖或輪椅)，感覺方面存在異常改變，影響日常生活；Ⅳ級：致殘，威脅生命；Ⅴ級：死亡。②對發生周圍神經毒性的患者隨訪12個月，比較隨訪1、3、6、12個月時周圍神經毒性緩解情況。隨訪時周圍神經毒性分級較治療結束時降低1級為緩解。③周圍神經毒性影響因素分析。治療結束后，將120例患者按照有無周圍神經毒性發生分為2組，即有周圍神經毒性組、無周圍神經毒性組。收集2組患者臨床資料，包括性別、腫瘤體表面積、癌癥類型、臨床分期、化療間隔、化療藥物、化療藥物累積劑量、肝功能損傷、胃腸道反應、扶正健脾湯+甲鈷胺治療。其中肝功能損傷、胃腸道反應分級采用NCI分級標準[8]。

2 結果

2.1 2組周圍神經毒性分級比較 見表1。

表1 2組周圍神經毒性分級比較 例(%)

由表1可見，治療組周圍神經毒性分級明顯低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 2組周圍神經毒性緩解情況比較 見表2。

表2 2組周圍神經毒性緩解情況比較 例(%)

由表2可見，隨訪1、3個月時2組周圍神經毒性緩解率比較差異無統計學意義(P>0.05)，隨訪6、12個月時治療組周圍神經毒性緩解率明顯高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 周圍神經毒性影響因素單因素分析 見表3。

表3 周圍神經毒性影響因素單因素分析 例(%)

由表3可見，2組奧沙利鉑累積劑量>1600 mg、紫杉醇累積劑量>1200 mg、肝功能損傷分級及是否使用扶正健脾湯+甲鈷胺比較有統計學意義(P<0.05)。

2.4 周圍神經毒性影響因素多因素Logistic回歸分析 以“是否發生神經毒性”為因變量(賦值：0=是，1=否)，以“奧沙利鉑累積劑量>1600 mg、紫杉醇累積劑量>1200 mg、肝功能損傷、扶正健脾湯+甲鈷胺治療”為自變量，納入Logistic回歸分析。見表4。

表4 周圍神經毒性影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值情況

多因素Logistic回歸分析顯示，奧沙利鉑累積劑量>1600 mg、紫杉醇累積劑量>1200 mg、肝功能損傷、扶正健脾湯+甲鈷胺治療均為周圍神經毒性的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 周圍神經毒性影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

化療藥物常導致自主神經、周圍神經產生一系列的神經功能紊亂癥狀，稱為周圍神經毒性，其發病機制至今尚不明確，分析與炎性反應、背根神經元損傷、氧化應激等有關[9]。周圍神經毒性表現為遠端對稱性的多神經病變，分為運動神經、感覺神經和自主神經受損，其中感覺神經受損最為多見，多在停用化療藥物后好轉，部分存在持續性甚至永久性損傷[10]。臨床常用的鉑類藥物包括奧沙利鉑、順鉑及卡鉑，其中奧沙利鉑、順鉑神經毒性較嚴重，可通過損傷背根神經節產生毒性，其主要機制為奧沙利鉑、順鉑可改變背根神經節DNA三級結構，導致有絲分裂后的背根神經節進入細胞周期，并引發細胞凋亡，且奧沙利鉑可引發因寒冷刺激產生的急性短暫毒性癥狀，如言語不清、口周感覺缺失等[11]。紫杉醇類化療藥物產生周圍神經毒性的機制多較為復雜：①藥物影響神經元外周神經遞質釋放，引發小神經元功能損傷；②紫杉醇引起A-纖維、C-纖維自行放電，從而阻滯神經纖維傳導，造成骨髓鞘病變[12]。甲鈷胺為維生素B12活性代謝產物，可刺激軸突再生，促進神經細胞生長。既往研究表明，甲鈷胺對神經具有保護作用，可有效預防順鉑導致的周圍神經毒性發生[13]，且甲鈷胺分子能通過促進神經遞質代謝，提高神經活性[14]。

中醫學認為，化療導致的周圍神經毒性屬“痹病”“血痹”“麻木”“虛勞”等范疇，其病機與“虛、痰、瘀”有關。為癌毒日久，正虛邪盛，加之寒性化療藥物損傷人體陽氣，陽氣不足，氣血虧虛，則氣血運行不暢，肢體筋脈失于濡養，或痰濕邪毒留滯，陽氣不能達于四肢末端，以致肢端麻木、疼痛、感覺障礙、活動不利等。正如《醫學原理》所述“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養筋肉，以致經隧澀而作麻木者”。病機總屬正氣不足，邪毒留滯，經絡不通[15]。治宜益氣扶正，活血散結。扶正健脾湯方中黃芪補氣扶正；太子參、山藥益氣養陰生津；白術、茯苓、甘草健脾除濕，益中州之氣；陳皮、半夏理氣化痰；雞內金、神曲、麥芽消食和胃。諸藥共奏益氣通絡之功。既往研究表明，中西醫結合可有效預防化療導致的周圍神經毒性[16]。本研究中將扶正健脾湯與甲鈷胺聯合用于化療患者，結果顯示，治療組周圍神經毒性發生程度明顯輕于對照組(P<0.05)，隨訪6、12個月周圍神經毒性緩解率高于對照組(P<0.05)。提示中西醫聯合可有效降低含奧沙利鉑、紫杉醇化療方案所致的周圍神經毒性發生率，且多于6個月后顯著好轉。

Ⅱ級及以上的周圍神經毒性為臨床意義的周圍神經毒性，持續時間較長，甚至可發展為不可逆的神經損傷，嚴重影響患者生活質量，最終影響患者生存率。因而分析化療藥物所致周圍神經毒性的相關影響因素，進而采取有效的預防措施也是臨床研究的重點。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，奧沙利鉑累積劑量>1600 mg、紫杉醇累積劑量>1200 mg、肝功能損傷及扶正健脾湯+甲鈷胺治療均為周圍神經毒性的相關影響因素。化療藥物累積劑量大小與周圍神經毒性反應程度呈正相關，累積劑量越大，周圍神經毒性反應越強烈，與既往研究結論一致[17]。因而臨床針對多周期化療患者應密切關注化療藥物累積劑量，預防周圍神經毒性發生。肝損傷是化療藥物常見的不良反應，一方面，化療藥物可直接損傷肝細胞，引發肝細胞損傷型肝損傷，如奧沙利鉑可使肝臟發生病理改變，伴肝竇淤血、小葉中心區壞死，部分患者可出現肝竇阻塞綜合征。另一方面，部分化療藥物(如紫杉醇)主要通過肝臟代謝，而部分患者自身存在基礎肝病，導致體內化療藥物代謝異常，藥物在體內作用時間延長，增加了周圍神經毒性發生的幾率和嚴重程度[18]。既往研究顯示[19]，年齡與化療導致的周圍神經毒性具有相關性，隨著年齡的增加，機體組織器官衰竭，肌肉循環代謝減弱，細胞修復能力降低，神經營養缺乏，因而老年患者在化療過程中發生周圍神經毒性的幾率更高。而本研究未發現年齡與化療導致的周圍神經毒性具有相關性，分析與研究患者個體差異性相關。相關研究表明，癌癥患者中約有20%合并糖尿病，且糖尿病患者多發周圍神經病變[17]。糖尿病患者機體存在糖基化產物，可使神經髓鞘破壞、缺失甚至發生神經軸突變性；機體高糖狀態會對微血管結構產生破壞，引發血栓形成、血管內膜增厚，增加血管通透性，使周圍神經組織營養缺乏，因而糖尿病患者易出現嚴重的周圍神經毒性癥狀[20-21]。癌癥患者化療前存在糖尿病相關周圍神經疾病再使用含神經毒性的化療藥物會增加神經毒性發生的幾率[22]。因而本研究選取對象排除糖尿病患者，利于治療效果觀察，因此分析化療藥物所致周圍神經毒素相關影響因素中未體現糖尿病因素。同時進一步證實，扶正健脾湯聯合甲鈷胺治療是周圍神經毒性的保護因素。

綜上所述，化療藥物累積劑量和肝功能損傷均為周圍神經毒性的危險因素，臨床需針對高危人群給予關注，采取積極有效措施進行預防。中藥扶正健脾湯聯合甲鈷胺用于預防含奧沙利鉑、紫杉醇方案化療所致的周圍神經毒性效果明顯，可有效降低發生率，加速周圍神經毒性緩解，值得臨床推廣應用。