雙胎輸血綜合征預后不良的影響因素分析

馬冬菊 鐘雋鐫 林穎儀 莫鏡 葉秀楨

廣東省婦幼保健院新生兒科，廣州 510000

雙胎輸血綜合征（twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS）是單絨毛膜雙胎的主要并發癥，其發病機理與胎盤血管吻合和血流不平衡有關。由于血流動力學失衡及早產的發生，患有TTTS 的新生兒經歷各種合并癥，病死率升高［1］。有文獻研究發現約30%的存活兒存在嚴重腦損傷及腦癱［2-3］。目前有關單絨毛膜雙胎兒發生TTTS 后經產前宮內干預效果評估的研究越來越多，但針對TTTS 胎兒出生后在新生兒期預后的研究仍然較少，本研究通過回顧性分析，來探討TTTS預后不良的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧2018 年1 月至2021 年5 月期間在廣東省婦幼保健院新生兒科住院診斷為TTTS 的雙胎兒，TTTS 使用產前超聲進行產前診斷。收集產前診斷TTTS 雙胎共49 對，排除產前胎死宮內兒及先天發育畸形胎兒，共納入有效病例86 例。本研究內容經廣東省婦幼保健院醫學倫理委員會審批通過。且所有患兒家屬于入院時均已簽署患兒的臨床資料可能用于臨床研究的知情同意書。

1.2 研究方法 臨床信息：收集相關數據，包括產前診斷TTTS 時的胎齡、Quintero 分期、產前是否治療，治療方法包括羊水減量、射頻減胎術、胎兒鏡胎盤血管交通支激光凝固術（FLS）等；記錄新生兒出生時胎齡、性別、出生體質量、Apgar 評分、是否小于胎齡兒（SGA）、生后初始血紅蛋白水平、血清肌酐水平、心臟彩超結果、頭顱影像學結果等，記錄出生后相關合并癥，包括呼吸窘迫綜合征（RDS）、支氣管肺發育不良（BPD）、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）、需干預的動脈導管未閉（PDA）、敗血癥和早產兒視網膜病（ROP）、低血壓、急性腎損傷（AKI）以及是否存在嚴重腦損傷、新生兒死亡等資料，并計算病程中需使用最大血管活性藥物評分（VISmax）。所有疾病診斷標準參照實用新生兒學第 5版［4］。

納入標準：SGA 定義為出生體重低于同性別同胎齡兒第10 百分位數；腦損傷定義為腦影像學檢查中至少出現以下一種表現：缺氧缺血性腦病（HIE），腦室內出血（IVH）Ⅲ級及以上、腦室周圍白質軟化（PVL）、腦室擴張、腦梗死或其他與神經系統不良預后相關的重型腦損傷；心臟異常表現結合心臟超聲結果包括肺動脈高壓、心功能不全、心室肥厚、右向左分流、三尖瓣反流、二尖瓣反流、右室流出道梗阻、左室流出道梗阻；低血壓納入標準為需使用血管活性藥物維持血壓；BPD 納入病例為根據國家兒童健康與人類發展研究所（NICHD）的定義診斷為中重度者；NEC是根據修改后的Bell標準（≥2期）納入分析；AKI定義為48 h以上的血清肌酐水平＞1.5 mg/dl或存在少尿［尿量＜1 ml/（kg·min）］。VIS=多巴胺［μg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［μg/（kg·min）］+10×米力農［μg/（kg·min）］+100×腎上腺素［μg/（kg·min）］+100×去甲腎上腺素［μg/（kg·min）］+10 000×垂體后葉素［U/（kg·min）］［5］。本研究病例中存在腦損傷及死亡病例納入預后不良組，反之納入預后良好組。

TTTS 診斷標準：超聲檢查提示，單絨毛膜雙胎之一（受血兒）羊水最大深度（MVP）≥8 cm（妊娠20 周之后為MVP≥10 cm），同時另一胎兒（供血兒）MVP≤2 cm。根據Quintero分期，共分為5 期［6］，Ⅰ期為羊水過多或過少；Ⅱ期為觀察時間＞60 min，膀胱未顯示；Ⅲ期為超聲檢查異常有以下情況之一：臍動脈舒張末期血流反流或缺失，靜脈導管血流a波反向，臍靜脈出現搏動；Ⅳ期為胎兒出現水腫；Ⅴ期為胎兒宮內死亡。

1.3 統計學方法 統計學處理使用SPSS 22.0軟件，計量資料符合正態分布采用獨立樣本t檢驗，結果以均數±標準差（）表示；非正態分布采用曼-惠特尼U檢驗，結果采用中位數（四分位數間距）表示。計數資料采用卡方檢驗或者連續性修正卡方檢驗，有序多分類資料采用曼-惠特尼U檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 本研究中收集符合產前診斷TTTS 的雙胎兒共49 對，排除產前胎死宮內兒及先天發育畸形胎兒，共86例患兒納入分析，出生胎齡在27～36周之間，均為早產兒。根據 Quintero 分期，I 期患兒 42 例（48.8%），II 期4例（4.6%），III期30例（34.9%），IV期9例（10.5%），V期1例（1.2%）。其中有56 例（65.1%）在產前進行了羊水減量、射頻減胎術、FLS 等治療。根據供血兒和受血兒分為供血組（42 例）和受血組（44 例），根據預后情況分為預后不良組（19例）和預后良好組（67例）。

2.2 受血組和供血組一般臨床資料比較 供血組的出生體質量較低，發生SGA的概率高于受血組，生后初始血紅蛋白值低于受血組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組間性別、胎齡、剖宮產、Apgar 評分、肌酐值、VISmax、低血壓發生率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。具體見表1。

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2.3 受血組和供血組合并癥發生情況比較 受血組與供血組中患兒的RDS、BPD、PDA、AKI、NEC、敗血癥、死亡、ROP 的發生情況比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組之間的心臟異常表現和腦損傷發病率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），受血組中三尖瓣反流的發生率較高于供血組，但差異無統計學意義（P=0.054）。具體見表2。

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2.4 預后不良組與預后良好組一般臨床資料比較預后不良組與預后良好組中患兒性別、剖宮產、SGA 發生率、初始血紅蛋白、肌酐值、產前是否治療和Quintero分期比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；兩組中受血者與供血者比例比較差異無統計學意義（P＞0.05），TTTS發生孕周比較差異無統計學意義（P＞0.05）；預后不良組中出生胎齡、出生體質量、Apgar 評分均低于預后良好組，VISmax 高于預后良好組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。具體見表3。

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2.5 預后不良組與預后良好組合并癥發生情況比較預后不良組與預后良好組中BPD、NEC、敗血癥、ROP 的發生情況比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；預后不良組中RDS、PDA、AKI、低血壓及心臟異常表現的發生率均高于于預后良好組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），其中心臟異常表現中肺動脈高壓、心功能不全、右向左分流、三尖瓣反流及二尖瓣反流的發生率均明顯高于于預后良好組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。具體見表4。

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3 討 論

隨著超聲技術的進展和廣泛使用，TTTS 已不再依據新生兒出生體質量或血紅蛋白水平間的差異來診斷，目前是通過評估雙胎羊水過少－羊水過多序列來診斷，受血兒在宮內出現羊水過多、體質量增加、心臟腫大和水腫胎，導致血容量過高并表現出紅細胞增多、高血壓、多尿和產后水腫等癥狀；供血兒則出現為羊水過少和宮內生長受限，導致血容量過低并表現出貧血、少尿、腎功能衰竭等癥狀。Mitsuzuka 等［7］研究結果認為羊水不一致為 TTTS 和宮內生長受限的潛在預測因子。本研究中供血兒出生體質量、生后血紅蛋白較低，出現宮內生長受限概率增大。受血組與供血組中患兒的病死率及合并癥的發病率相當，在心臟異常表現及腦損傷方面出現的風險也基本相同；在最新的研究中發現供血兒和受血兒在FLS 治療后發生腦損傷的風險相同［8］，這與早前 Miller［9］、Rossi 和 D′Addario［10］研究結果一致。在一項綜述性研究中觀察到受血兒可能出現相關的心血管并發癥，包括心肌肥厚、肺動脈狹窄或閉鎖、房間隔缺損、胎兒水腫、左室流出道梗阻、心室性動脈瘤、心包積液等［11］。本研究受血組中三尖瓣反流的發生率較高于供血組，但差異無統計學意義（P=0.054），未納入分析左室流出道梗阻和右室流出道梗阻2 項心臟異常表現，因為所有入組患兒在生后1 周內的心臟超聲檢查結果中均未發現此異常，考慮與產前TTTS 治療相關。由于合并有TTTS 的雙胎兒患先天性心臟病的風險較高，因此產后進行詳細的超聲心動圖檢查可能更有利于先天性心臟病的早期診斷，從而進一步改善新生兒的管理策略。

在一項綜述中總結了FLS 治療后TTTS 幸存者的預后文獻，包括神經發育結果、心血管結局、生長發育情況、腎功能結局和缺血事件，以及宮內干預對預后的潛在影響，發現胎兒的血液動力學變化可能會導致胎兒發育異常［12］。子宮內血流動力學障礙是TTTS 腦損傷的危險因素，因為血流分布異常所致的循環障礙，引起受血兒血容量過多，供血兒血容量不足，在TTTS 的早期開始就表現出功能性心血管變化［13］。這些變化可進一步導致結構性心臟病的發展，與TTTS 相關的血流動力學改變可在胎兒和新生兒心臟中表現出來。

Gijtenbeek 等［14］研究表明，接受 FLS 治療后的 TTTS 患兒圍術期胎兒血流動力學變化與神經系統預后不良相關。血流動力學失衡可表現出AKI 和低血壓，腎功能損傷的機制可能由于缺氧缺血性損傷和慢性腎實質惡化導致繼發性腎小球和腎小管損害。本研究中預后不良組低血壓發生率較高，VISmax 明顯高于預后良好組。VIS 是將所有血管活性藥物通過加權換算公式整合得出，間接反映患兒心功能嚴重程度和藥物使用效果的評估指標，從而推測患兒結局及預后［15］。Gaies 等［5，16］和 Pérez-Navero 等［17］2 個團隊研究得出，VIS 與患兒疾病嚴重程度密切相關，并且為患兒預后結局提供可靠的證據。

在我們的研究中，預后因素分析中受血兒和供血兒發生的概率比較差異無統計學意義，發生TTTS 時的孕周差異無統計學意義；Quintero 分期與預后不良無明顯相關性，這與Sananès等［18］研究報道相似。Sutcliffe等［19］研究也報道了較高的Quintero 分期并不是TTTS 患兒FLS 術后腦損傷的危險因素。

TTTS 中腦損傷的發病機制尚不明確，可能是由血流動力學不平衡引起的產前損傷或由與早產及低出生體質量相關的產后損傷引起。在TTTS 中，供血兒和受血兒面臨不同的血流動力學異常，供血兒可能因腦灌注不足而有缺血損傷的風險，而受血兒可能因血流增多引起血管擴張、高血壓以及高血容量負荷過重引起出血風險。有研究顯示，單絨毛膜雙胎發生腦出血、腦白質損傷以及由此導致的遠期腦損傷的風險是雙絨毛膜雙胎的7 倍［20］。在危險因素中，一項比較TTTS 和雙絨毛雙胎新生兒的前瞻性研究報告發現，胎齡是嚴重腦損傷病變的重要危險因素［21］。本研究顯示出生胎齡、出生體質量、Apgar 評分對預后不良的判斷更有意義，可以作為預后不良的危險因素。Li 等［22］研究發現無論是保守還是FLS 治療的TTTS 中，胎齡都是神經發育障礙的主要預測因素，妊娠29 周后，TTTS 幸存者的長期結局相對良好。神經系統障礙是存活兒中的一個關鍵的結局指標，我們建議如果條件允許應盡可能延長妊娠期。預后不良組中RDS、PDA、AKI、低血壓及心臟異常表現的發生率均較高，其中心臟異常表現中肺動脈高壓、心功能不全、右向左分流、三尖瓣反流、二尖瓣反流的發生率明顯高于預后良好組。考慮為調節胎兒血流動力學的腎素緊張素－醛固酮系統在TTTS 的胎盤中失衡，血管緊張素II 的產生增多，以及由血管內皮剪切應力增加引起的內皮素-1 濃度的升高，可能會導致血管收縮、血管重塑和心臟肥大。一項病例對照研究顯示在TTTS 中肺動脈高壓的發生率比單純的單絨毛膜雙胞胎的風險增加了10 倍［23］。由于難以預測重度肺動脈高壓的進展，我們建議所有TTTS 雙胞胎應在有一氧化氮治療的新生兒護理中心分娩。

綜上所述，TTTS 所致循環障礙可導致新生兒出現血流動力學異常及腦損傷、死亡等預后不良表現，心臟異常表現及血流動力學異常與預后不良有相關性。本研究為單中心回顧性分析研究，樣本量不大，具有一定局限性，下一步將擴大樣本量分析產前TTTS 循環障礙與生后血流動力學表現的相關性，并有待進一步開展前瞻性隨機對照研究評估管理策略。TTTS 存活兒的預后情況決定了其生存質量，我們建議所有TTTS患兒應進行長期隨訪。