采用過程分析技術的中藥質量控制系統方案設計

錢海忠 蔡莉莉 王進華

摘? 要： 中藥產業是我國醫藥工業的重要組成部分，已被列入國家戰略性新興產業，但是當前中藥制藥的工藝水平仍比較低，缺乏過程質量監控手段，阻礙了中藥制藥質量的進一步提升。文章通過采用質量源于設計的理念，研究中藥生產過程中關鍵工序的工藝參數對產品質量的影響， 采用過程分析技術設計了一套中藥質量控制方案，對整個流程的數據進行監測與分析，有效地解決了中藥質量復雜性和質量控制系統性難題。

關鍵詞： 質量源于設計; 過程分析技術; 數據分析平臺; 中藥

中圖分類號：TP393? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ?文章編號：1006-8228（2021）12-27-04

Abstract： Traditional Chinese medicine industry is an important part of China's pharmaceutical industry， and it has been included in the national strategic emerging industry. However， the technology level of traditional Chinese medicine is still relatively low， and the lack of process quality monitoring means hinders the further improvement of traditional Chinese medicine pharmaceutical quality. This paper investigates the influence of process parameters on product quality by using the concept of Quality by Design （QbD）， and a quality control scheme of traditional Chinese medicine is designed by using process analytical technology （PAT） to monitor and analyze the data of the whole process， which effectively solves the systematic problems of quality complexity and quality control of traditional Chinese medicine.

Key words： Quality by Design; process analytical technology; data analysis platform; traditional Chinese medicine

0 引言

中藥是我國的傳統瑰寶，為防病治病起到了積極的作用，中藥在我國的衛生醫療系統中有重要地位。中藥產業是我國醫藥工業的重要組成部分，已被列入國家戰略性新興產業，但是當前中藥制藥的工藝水平仍比較低，缺乏過程質量監控手段，阻礙了中藥制藥質量的進一步提升。因此，提升中藥制造過程技術水平，實現中藥質量的有效控制[1]，對推動中藥現代化進程具有重要意義。

藥品質量的提升不僅僅依賴于檢測技術的完善，更取決于工藝品質的優劣。目前，國內的中藥企業生產操作較為粗放，工藝參數與物料質量屬性之間的關系研究不夠深入，質量控制理念落后。需要加強對中藥生產工藝的研究，引進更為科學系統的方法去考察工藝參數對產品質量的影響[2]。質量源于設計（QbD）[3]就是這樣一種科學、系統的理念，可用于指導研究產品的質量與工藝參數之間的關系。中藥生產的質量控制手段目前多采用事后檢驗的方法，生產管理相對滯后，當檢測到藥品質量出現異常時，需要對該批次的產品進行再處理或直接舍棄，造成資源浪費，增加生產成本。采用過程分析技術（PAT）[4-5]，實時測量過程關鍵質量屬性，監測生產過程軌跡，可以加強過程質量控制，同時可獲取過程的信息，加深過程理解，診斷異常的原因，為新批次生產提供指導。

隨著越來越多自動化設備和信息化系統得到應用，中藥生產過程中可以產生大量的數據，包括設備運行數據、過程傳感數據、生產操作參數、物料質量數據等。這些數據中蘊藏著大量的過程特征信息，如何采用合適的分析方法從海量數據中挖掘出與生產相關的模式和規律，已成為中藥制藥企業面臨的另一個重要的挑戰。

針對中藥生產中存在的質量控制問題[6]，通過采用QbD理念考察中藥生產過程中關鍵工序的工藝參數對產品質量的影響，并建立基于PAT的中藥生產過程在線監控系統，實現生產過程的可視化;同時建立一個具備數據采集、處理和分析功能的數據分析平臺[7]，這對于提升中藥智能制造水平，深度挖掘中藥制劑生產過程中隱含的知識，全面提高中藥產品質量，推進中藥現代化、國際化的進程，具有非常重要的意義。

1 技術方案

基于PAT質量控制技術實施路線如圖1所示。首先對中藥制劑的生產全過程（包括提取、濃縮、混料、制粒、壓片和包衣等工序）進行梳理，通過風險分析等方法，篩選出對產品質量影響較大的工序，對這些工序做進一步研究。

⑴ 基于QbD理念，采用實驗設計和設計空間等方法考察工藝參數對產品質量的影響[8]。

⑵ 采用PAT工具，建立過程在線監控系統，實時反映過程的生產狀態。此外，采集生產全過程的數據，通過適當的數據處理和數據分析方法，挖掘隱藏在數據背后的過程模式和規律，加深過程理解，為生產決策提供參考[9]。

⑶ 建立中藥生產數據庫及數據分析平臺，深度挖掘中藥制劑生產過程中隱含的知識，全面提升生產水平。

1.1 工藝參數的校準

首先通過已有的經驗知識，結合風險分析的方法，篩選出對最終產品質量影響較大的工序。根據“人、機、料、法、環”的分類方法，列出工序中可能影響產品質量的工藝參數。通過風險分析的方法，篩選出對產品質量影響較大的工藝參數以及相關實驗設計（Design of Experiments，DOE）等手段研究各個工藝參數對產品質量指標所產生的效應，建立工藝參數的設計空間，為生產過程提供參考。以養血清腦顆粒提取工藝為例，其過程包括粉碎、煎煮、濃縮和混料等工序，可以考察該工藝中藥材的粉碎程度、煎煮溫度、煎煮時間、濃縮溫度、濃縮壓力、混料時間等對產品質量的影響。通過單因子實驗或析因實驗、中心復合或Box-Behnken等實驗設計方法，得到不同實驗條件下的產品質量指標。采用多元線性回歸或偏最小二乘回歸（Partial Least Square Regression，PLSR）等方法建立起質量指標與工藝參數之間的數學模型。設立合理的質量指標范圍，通過蒙特卡洛模擬等方法，建立工藝參數的設計空間，加深對提取過程的理解。選擇在設計空間內的工藝參數，可以保證產品質量穩定一致，從而保證產品批次質量一致性[10]。

1.2 在線監控系統的建立

建立在線監控系統，可以做到質量指標的實時測量，從而實現過程可視化、異常檢測等目的。在線監控系統通過監測生產的狀態，進行過程控制，從而提高產品質量，保證批次的質量一致性等。

1.2.1 煎煮過程監控

養血清腦顆粒的前處理過程中，當歸、川芎、白芍等藥材煎煮后進行濃縮，再與熟地黃粉末等混合得到養血清腦浸膏。在煎煮過程中，需要實時監測提取液的溫度等過程參數，控制各個批次的提取液溫度等參數的軌跡盡量一致，不出現較大的波動，保證工藝過程的一致性。此外，可以在提取罐中安裝紫外光纖探頭或近紅外光纖探頭，采集提取液的實時光譜圖。建立光譜圖與提取液中沒食子酸含量的數學模型，通過該模型可實時監測提取進度，實現提取過程的可視化。

1.2.2 混合過程監控

藥品的含量均勻度是一個非常重要的質量指標，反映了藥品的質量一致性，而混合工序直接了影響含量均勻度。因此對混合過程進行監控是十分必要的。在養血清腦顆粒的生產過程中，藥材粉末與干膏粉之間需要進行混合，制粒整粒結束后也需要進行混合，建立混合過程的在線監控模型可提高養血清腦顆粒的生產水平。

近紅外光譜法是一種常用的PAT工具，目前已在粉末混合監控上取得了較多的應用。采用近紅外光纖探頭在線采集混合過程中物料的光譜信息，通過移動區塊標準差（Moving Block Standard Deviation，MBSD）等方法可以判斷物料是否已經混合均勻。用該方法可以判斷混合過程是否已經到達終點，為生產決策提供依據，同時也可提高產品質量，節約資源。

1.2.3 制粒過程監控

藥品的制粒過程是非常重要的制劑過程，直接影響產品的得率。若制粒時的水分得不到有效控制，會使得制成的顆粒不符合要求或無法成粒，大大降低生產效率。通過微波探頭或近紅外探頭，實時采集制粒過程中顆粒的信息，建立起微波數據或近紅外光譜數據與顆粒水分的數學模型，實現水分的在線監測，為制粒過程提供指導。

1.3 分析數據平臺的建立

在中藥生產過程中會產生大量的數據，例如：過程控制系統（PCS和SCADA），工業IT系統（MES和LIMS）等，通過數據平臺采集、清洗和分析這些數據，提取出與過程相關的模式與規律，并形成專家知識，可促進對生產過程的理解，為決策制定提供指導和依據。數據平臺主要分為三個部分：數據采集、數據清洗和數據建模，其應用流程如圖2所示。

數據平臺與設備或數據倉庫進行通信，采集生產過程中的設備數據、質量數據和工藝參數等，將其中的異常值和缺失值進行適當處理后，用于數據建模。數據建模過程主要依據數理統計、機器學習、模式識別和模糊集等理論，通過降維、分類、回歸和聚類等方法，挖掘數據背后潛在的有價值的知識。比如聚類的方法，將生產過程相似、質量一致的批次聚成一個簇，而落在這個簇以外的批次可認為是與正常批次之間存在偏離;又如主成分分析（PCA）或偏最小二乘（PLS）等方法，對異常批次中的各個過程參數進行分析，可以得到各個過程參數對該批次變異的貢獻值，可認為貢獻值的過程參數的波動是造成異常的原因。

根據數據建模的結果，對新的生產批次進行監控，可根據其過程狀態判斷是否發生異常;若發生異常，則對貢獻值大的過程參數進行調整，從而使得生產重回正常的狀態。對過程狀態進行監控也可評估設備的健康狀況，判斷設備是否需要進行維護，并及時作出維護準備工作，從而減少停機時間和資源浪費，提高生產效率，保障生產安全。隨著生產的進行，會得到許多過程知識，整理集成這些知識可形成專家知識庫，為生產過程提供指導。

2 研究方案的適用性

在基于PAT質量控制系統項目實施期限內，可以根據中藥企業的情況來推廣應用，總體實施措施可以從如下幾個方面展開。

⑴ 梳理生產全過程，確定重要的工序

梳理中藥制劑的生產全過程，列出各個工序中的過程參數，根據經驗和風險分析方法，找出對產品質量影響較大、控制水平較低、過程機理不夠明確的工序，作為后續深入研究、重點建設的目標。

⑵ 辨析關鍵工藝參數，考察其對產品質量的影響

通過風險分析和實驗設計，對工序中的工藝參數進行篩選，確定關鍵工藝參數;利用實驗設計的方法進行小試或中試實驗，考察關鍵工藝參數對產品質量的影響;確定質量范圍，建立工藝參數的設計空間。

⑶ 考察工藝和物料情況，確定在線監控手段

生產過程中存在不同的工藝情況和不同的物料特性，需因地制宜地選擇監控手段。對于煎煮過程，可以采用紫外光纖探頭對關鍵的藥效物質及雜質的溶出行為進行定量監測，并基于實時監測數據制定相應的控制策略;對于制粒過程，采用近紅外探頭進行過程監控，實時監測濕度、粒度和過程軌跡，則是一個較合理的方案。

⑷ 購買數據庫系統和高性能服務器，搭建數據平臺

數據平臺集數據采集、清洗和分析三大功能于一體，與數據通信、存儲、運算密不可分。一套性能強勁的服務器對于數據清洗和建模是必不可少的，而性能優越的數據庫系統可以提高數據處理能力，同時也為其他程序調用平臺中的模型提供可能。數據采集要求平臺與設備或其他數據庫進行數據傳輸，因此平臺應具有標準的數據接口（如OPC），物理設備也應具有同樣的接口;數據清洗和分析要求平臺中存在算法庫可以直接調用。

3 結束語

藥品的質量關系到產品的核心競爭力，如何提高中藥產品質量的一致性、可控性，是中藥智能制造的關鍵目標。本文采用過程分析技術設計了一套中藥質量控制方案，能對整個流程的數據進行監測與分析，旨在解決中藥質量復雜性和質量控制系統性難題。該方案對提升中藥智能制造水平，深度挖掘中藥制劑生產過程中隱含的知識，全面提高中藥產品質量，推進中藥現代化、國際化的進程，有非常重要的意義。

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