基于加權逼近理想解的排序法評價丹參多酚酸鹽的應用合理性*

朱玲娜，宋佳偉，龐穎，李激揚，汪龍，程軍

(1.安徽省蚌埠市第三人民醫院藥學部，蚌埠 233099；2.安徽省亳州市人民醫院藥學部，亳州 236800；3.中國中醫科學院西苑醫院藥學部，北京 100091)

丹參多酚酸鹽是一種從傳統的中藥丹參中提取精制而成的以丹參乙酸鎂為有效活性成分的單組分中藥注射劑，具有活血、化瘀、通脈的功效[1]。它主要通過抗炎、抗血栓和清除氧自由基等機制發揮保護心肌和改善微循環的作用，臨床上主要用于治療冠心病、穩定型心絞痛[2]。本課題組前期在針對中藥注射劑使用情況方面的整體調研發現，某院住院患者臨床使用丹參多酚酸鹽較為廣泛，且不乏存在超說明書使用的情況[3-4]。為進一步了解某院丹參多酚酸鹽的臨床使用情況，筆者建立某院住院患者應用丹參多酚酸鹽的合理性評價標準，并據此評價標準的細則利用加權逼近理想解的排序法(technique for order preference by similarity to ideal solution，TOPSIS)對某院使用丹參多酚酸鹽的用藥合理性進行分析和評價，以促進臨床更加規范、合理地使用該藥物。

1 資料與方法

1.1住院患者應用丹參多酚酸鹽合理性評價標準的建立 以丹參多酚酸鹽的藥品說明書[5]為基礎，并結合原國家衛生部、原國家食品藥品監督管理局、國家中醫藥管理局2008年12月24日頒布的《中藥注射劑臨床使用基本原則》和文獻[6-8]，由3名臨床藥師初步擬定了住院患者應用丹參多酚酸鹽合理性評價標準。咨詢醫院高級職稱的相關臨床醫學及藥學專家，對初步擬定的住院患者應用丹參多酚酸鹽合理性評價標準，從科學性、合理性及實用性等方面進行修改完善，最終經各位專家及臨床藥師充分討論并達成共識，制定了丹參多酚酸鹽合理性評價標準，具體標準見表1。

1.2資料來源及處方點評 利用醫院信息管理系統(HIS)隨機抽取某三甲醫院(下稱“該院”)2018年應用丹參多酚酸鹽的歸檔病歷80份。采用回顧性研究方法，對80份歸檔病歷詳細閱讀，依據丹參多酚酸鹽合理性評價標準設計并填寫合理用藥評價表，評價細則包括適應證、禁忌證和給藥劑量等12項評價指標，具體內容見表2。

表2 丹參多酚酸鹽合理用藥評價 Tab.2 Evaluation of rational use of salvianolate

1.3建立相關數據庫 收集、整理丹參多酚酸鹽合理用藥評價表，對80份病歷的評價結果進行分析，應用Excel軟件建立數據庫，結合評價標準分別用X1、X2、……X12指代12個評價指標。對評價結果賦予相應分值，0(合理)賦予10分，表示理想狀態下的完全合理，1(不合理)賦予0分，表示理想狀態下的完全不合理。

1.4確立指標相對權重 采用屬性層次模型(attribute hierarchical model，AHM)賦權法確立各評價指標的相對權重，對多個評價指標進行總的評價，進而得出綜合評價結果。對于12個指標Xj(j=1，2，……12)，分別比較其相對重要性并確立每個指標權重，量化為數值以便比較，數值無具體單位，僅表示一個指標相對于另一個指標的相對重要程度，其數值越大表示重要性越高，反之則越低。 μij表示第i個指標相對于第j個指標的重要性值； μji表示第j個指標相對于第i個指標的重要性值； μii表示第i個指標自身的比較，依據數學規律可知 μii=0，μij+ μji=1。構建判斷性矩陣，并對判斷性矩陣按公式(1)進行一致性檢驗，再按公式(2)求得指標相對屬性權重向量[9-10]。12個評價指標的權向量用Wj表示，j=1，2，……12。

Qi=[j：g(μij)=1.1≤j≤n]

g(μij)=g[∑jeng(μij)]≥0.1≤k≤n公式(1)

1.5利用加權TOPSIS法進行評價 建立該院住院患者應用丹參多酚酸鹽治療相關數據的數據矩陣，采用加權TOPSIS法，找出兩個極限即為理想狀態下的最優方案和最劣方案，也稱為理想解和負理想解。通過在Excel中分別按公式(3)與公式(4)計算出各評價病歷與最優方案和最劣方案間的差值，再按公式(5)計算出各評價病歷與理想解的相對接近程度，并以此為基礎來評價各病歷的用藥合理性，與理想解差值越小則說明越合理，反之則越不合理。

2 結果

2.1確立評價指標的權重系數 對屬性判斷矩陣進行一致性檢驗，滿足一致性要求，求得各評價指標相對屬性權重系數W1、W2、……W12分別為0.107 6，0.107 6，0.071 2，0.072 7，0.081 8，0.080 3，0.065 2，0.090 9，0.080 3，0.077 3，0.080 3，0.084 8。

2.2計算各病歷與理想解的相對接近度 80份歸檔病歷中，相對接近度最高為100.0%，最低為45.8%。相對接近度為100.0%有1例(1.2%)，80%～<90%有6例(7.5%)，70%～<80%有35例(43.8%)，60%～<70%有22例(27.5%)，50%～<60%有12例(15.0%)，40%～<50%有4例(5.0%)。

3 討論

TOPSIS法是一種在歸一化的原始數據矩陣中找出理想狀態下的最優方案和最劣方案的統計學方法，它主要通過計算評價對象與最優方案和最劣方案的相對接近程度來判斷評價對象的優劣[11]，進一步在TOPSIS法中引入AHM賦權，將各評價指標的相對權重糅合進去，使其綜合判斷更趨合理[12]。相關評價用藥合理性的研究[13-14]已將AHM賦權并入TOPSIS法，研究結果顯示此種加權TOPSIS法既顧及了多個評價指標的相對重要性，又體現了TOPSIS法全面充分利用相關數據的優點，使評價結果簡明、準確。

本課題組前期在針對中藥注射劑使用情況的整體調研發現，該院住院患者臨床使用丹參多酚酸鹽較為廣泛，且存在超說明書使用的情況。關于丹參多酚酸鹽致嚴重不良反應的報道并不少見[15-16]，故安全、規范地使用該藥顯得尤為重要。該院既往開展的醫囑點評主要是針對單個指標的合理性進行分析、判斷，臨床科室往往對此評價結果的認同度不高，以致于促進該藥規范使用收效甚微。本研究通過建立應用丹參多酚酸鹽合理性評價標準能夠基本滿足醫囑點評的需要，并且通過點評過程和點評結果發現其具有較好的可操作性。此外，本研究在建立評價細則的基礎上，將相關的多個因素進行分析與比較，并通過AHM賦權法賦予每個評價指標相應的權重系數，再用數理統計分析方法構建出恰當的評價模型，將12個評價指標整合歸一化后，計算評價病歷與理想解的相對接近度，研究結果直觀易懂、簡明扼要，相較于傳統的評價單個指標的方法具有明顯優勢。

本研究結果顯示，80例患者的評價病歷中，相對接近度(Ci)≥60%有64例(80.0%)，表明該院應用丹參多酚酸鹽總體上較為合理，但是Ci<60%仍有16例(20.0%)，提示存在一些用藥不合理的情況。進一步分析導致Ci較低的因素發現，丹參多酚酸鹽的不合理應用主要集中在以下幾點內容：①超適應證用藥。丹參多酚酸鹽的藥品說明書明確指出該藥適用于冠心病穩定型心絞痛，分級為Ⅰ、Ⅱ級，心絞痛癥狀表現為輕、中度，中醫辨證為心血瘀阻證者，癥見胸痛、胸悶、心悸。但本研究發現，該院丹參多酚酸鹽還常用于不穩定型心絞痛、腔隙性腦梗死、糖尿病并發癥和高血壓等多種疾病，且此種超適應證情況多見于老年患者。雖有文獻報道[2]，該藥在以上疾病中取得了一定的臨床療效，但仍缺乏高級循證醫學證據的支持。此外，多數臨床醫師未經中醫辨證，僅憑其活血化瘀的功效而超適應證用藥，這明顯不適宜。②溶媒選擇不合理。中藥注射劑的性質不穩定，成分較復雜，溶媒的選擇對藥物的穩定性有十分重要的影響[17]，丹參多酚酸鹽的溶媒應為5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液(250～500 mL)。但本研究發現，部分臨床醫師采用木糖醇作為溶媒，有研究表明，丹參多酚酸鹽與木糖醇注射液配伍后1 h內不溶性微粒合格，但2 h后會出現微粒增多并超出《中華人民共和國藥典》標準，老年患者肝腎功能減退，不溶性微粒增多，會增加不良反應的發生風險[18]，故臨床醫師應嚴格遵守說明書使用。③未按規定療程給藥。丹參多酚酸鹽規范的給藥療程為2周，但本研究病例大多存在療程不足的現象。通過進一步與處方醫師溝通發現，療程不足的原因主要包括：部分醫師用藥隨意性較大，無理由更換其他中藥注射劑；部分醫師未仔細閱讀藥品說明書，不了解用藥療程；患者住院時間短，不足1個療程；患者自身的經濟原因。其中，隨意更換中藥注射劑的問題較為突出，部分病例甚至僅使用該藥1～3 d，即更換為其他中藥注射劑。中藥注射劑未能足療程使用且隨意更換，不僅對患者的治療無益，還可能增加其不良反應的發生風險[19]。④藥物配伍問題。中藥注射劑應單獨使用，禁止加入其他藥物同瓶輸注。本研究發現，少數醫師在使用丹參多酚酸鹽時，加入胰島素混合滴注。此外，還存在丹參多酚酸鹽與有配伍禁忌的藥物(蘭索拉唑、鹽酸左氧氟沙星、奧美拉唑、氨茶堿、依替米星和甘露醇)接瓶輸注時未給予沖管的情況。雖然目前尚無丹參多酚酸鹽與胰島素存在配伍禁忌的報道，但吳研等[20]研究表明，丹參多酚酸鹽在以5%葡萄糖注射液為溶媒時加入胰島素后，2 h內藥物的有效成分丹參乙酸鎂含量下降超過10%，且混合調配的成品輸液的pH值和不溶性微粒的數量均超出規定范圍，故不推薦丹參多酚酸鹽與胰島素配伍使用。另外，丹參多酚酸鹽與存在有配伍禁忌的藥物先后滴注間未給予稀釋液沖管，可能導致藥物間發生反應，繼而產生不溶性微粒，引起變態反應，甚至導致過敏性休克[8]。

為了合理、規范地使用丹參多酚酸鹽，建議點評小組成員將該評價結果上報至醫院醫務管理部門，臨床藥師應深入相關臨床科室，積極開展宣教工作，及時與醫護人員溝通，并加強藥學監護工作，促進藥物的合理、規范使用。