帕瑞昔布鈉中鈉元素含量測定

文 /賈曉棟

帕瑞昔布鈉（Parecoxib Sodium）是一種新型的COX-2特異性的抑制劑，由法瑪西亞和輝瑞公司研制，2002年在歐洲獲批上市，商品名為特耐（Dynastat）。帕瑞昔布鈉是COX-2選擇性抑制劑伐地昔布的非活性前體藥物，其化學名為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽，分子式為C19H17N2O4S.Na，分子量為392.40，CAS號為198470-85-8，化學結構式如下圖1：

帕瑞昔布鈉是全球第一個可同時靜脈、肌肉注射用的COX-2抑制劑，其主要作用機制體現在它能夠抑制COX-2 的活性，抑制前列腺素類合成與釋放，從而發揮抗炎與鎮痛作用，其對COX-2和COX-1的最小半數抑制濃度(IC50)分別為0.005 μmol/L和140 μmol/L，對COX-2的選擇性抑制強度比對COX-1的選擇性抑制作用強2.8萬倍，不會出現像其他NSAIDs會產生嚴重的胃腸道藥物不良反應, 如胃黏膜出現潰瘍，出血甚至穿孔[1-2]。帕瑞昔布鈉在臨床上適用于手術后疼痛的短期治療，主要用于中度或重度術后急性疼痛的治療，其止痛作用已經在口腔科、骨科、婦科等術后治療中得到了確認[3]。同時，手術后靜脈給藥還可以減少嗎啡的用量，提高術后鎮痛的質量。目前，國內對帕瑞昔布鈉原料藥質量控制的研究主要包括理化性質、含量等指標[4]，未見對帕瑞昔布鈉中鈉元素含量控制的報道，為了有效控制產品質量，參考相關文獻報道[5~8]，采用火焰原子吸收法對帕瑞昔布鈉原料中鈉元素的含量測定方法進行了研究，該方法靈敏度、準確度能夠滿足相關藥品技術指導原則的要求，可用于帕瑞昔布鈉的質量控制。

1 實驗材料

1.1 實驗儀器

AA6880-FG型原子吸收分光光度計（日本島津），BT-125D型電子天平（德國賽多利斯），鈉空心陰極燈（北京曙光明電子光源儀器有限公司）。

1.2 試劑試藥

氯化銫（光學級，百靈威科技有限公司），1000μg·mL-1鈉單元素標準溶液（國家標準物質研究中心），高純水（電阻率為18.0MΩ，山西德元堂藥業有限公司），帕瑞昔布鈉對照品（批號20200417，含量99.6%，山西德元堂藥業有限公司），帕瑞昔布鈉原料藥（批號20201001、20201002、20201003，山西德元堂藥業有限公司）。

2 方法與結果

2.1 儀器參數

火焰原子化器，檢測波長：589.0nm，燈電流：12mA，狹縫寬度0.2nm，火焰類型：空氣-乙炔，空氣流量：14L/min，乙炔流量：2.0 L/min。

2.2 溶液配制

2.2.1 稀釋劑

取氯化銫約2g，精密稱定，置1000ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.2 標準品貯備液

精密量取1000μg·mL-1鈉單元素標準溶液1mL，置10mL量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100mL量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，即得。

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2.2.3 標準品溶液

精密量取標準品貯備液1mL，置100mL量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.4 供試品溶液

取帕瑞昔布鈉適量（約相當于鈉元素1mg），精密稱定，置100mL量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取6mL，置10mL量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.3 專屬性

取稀釋劑及標準品溶液，分別于589.0nm波長處測定吸光度，具體結果詳見表1。

表1 專屬性

2.4 線性關系

精密量取標準品貯備液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，分別置于不同10mL量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，于589.0nm波長處測定吸光度，并以標準品溶液濃度（C）為橫坐標、吸光度（A）為縱坐標繪制標準曲線，具體結果詳見表2及圖2。

表2 線性關系

2.5 檢測限

按照LOD=3.3δ/S公式計算，式中δ為響應值的偏差，S為標準曲線的斜率。根據標準曲線可知，δ= 0.00901，S = 0.7512，確定檢測限為0.031μg·mL-1。

2.6 定量限

按照LOD=10δ/S公式計算，式中δ為響應值的偏差，S為標準曲線的斜率。根據標準曲線可知，δ= 0.00901，S = 0.7512，確定定量限為0.094μg·mL-1。

2.7 準確度

采用三種不同濃度（分別相當于80%、100%、120%濃度水平）的供試品，用9份樣品的測定結果進行評價[9]，具體操作為：取帕瑞昔布鈉對照品各適量（約相當于鈉元素1mg），共6份，精密稱定，分別用稀釋劑溶解并稀釋制成每1mL約含鈉元素0.6μg的溶液，作為供試液，按上述方法測定，并按標準曲線法計算，結果詳見表3。

表3 準確度試驗

2.8 重復性

取帕瑞昔布鈉原料藥適量（約相當于鈉元素1mg），各6份，精密稱定，分別用稀釋劑溶解并稀釋制成每1mL約含鈉元素0.6μg的溶液，作為供試品溶液，依上述方法測定，按標準曲線法計算鈉元素含量，結果詳見表4。

表4 精密度

結果表明，6份樣品測定結果RSD為1.90%，重復性符合相關規定，能夠滿足帕瑞昔布鈉中鈉元素含量測定的要求。

2.9 日間精密度

不同人員、不同日期，按重復性操作方法進行測定，結果詳見表5。

表5 日間精密度

結果表明，12份樣品測定結果RSD為1.79%，日間精密度符合相關規定，能夠滿足帕瑞昔布鈉中鈉元素含量測定的要求。

2.10 溶液穩定性

取標準品溶液及供試品溶液，分別于0、2、4、8、12h時進行吸光度考察，結果表明，對照品溶液及供試品溶液在12h內吸光度變化率小于5%，穩定性良好，能夠滿足樣品測定的要求，具體結果詳見表6。

表6 溶液穩定性

2.11 樣品測定

依上述原子吸收分光光度法對三批帕瑞昔布鈉樣品進行了鈉元素含量測定，結果表明，三批樣品的鈉元素含量均在理論值的95.0%~105.0%范圍內，具體詳見表7。

表7 含量測定

3 討論

據文獻報道[10]，鈉元素的吸收線主要包括589.0nm、589.5nm及 330.2nm， 其 靈 敏 度 分 別 為 0.001mg·L-1、0.02mg·L-1及2.0mg·L-1，為消除稀釋劑對樣品中鈉的含量測定，在實驗過程中選擇589.0nm作為吸收線。另外，為提供鈉元素吸光度，提高檢測靈敏度，采用貧燃火焰，即空氣-乙炔比大于4:1，同時比較了空氣-乙炔比分別為6:1、7:1、8:1對檢測靈敏度的影響，結果表明該三種比例氣體對靈敏度無明顯影響，故空氣-乙炔比選擇為7:1。

鈉元素的電離電位為5.139 eV，在火焰中易電離而引起電離干擾現象，為消除電離干擾，一般采用在供試液中加入消電離劑的方式，常用的消電劑有氯化銫和氯化鉀[11]。在本實驗實際操作中選擇氯化銫作為消電離劑，并比較了不同氯化銫濃度對樣品測定結果的影響，結果表明氯化銫濃度在0.1~0.3%范圍內對樣品測定結果無明顯影響，在帕瑞昔布鈉中鈉含量測定方法中氯化銫濃度確定為0.2%。

采用文中確定的原子吸收分光光度法對三批樣品中鈉元素含量測定結果分別為5.79%、5.89%、5.84%，采用ICP-OES法測定結果分別為5.73%、5.83%、5.91%，兩種方法檢測結果基本一致，進而說明本法合理、可行，能夠滿足帕瑞昔布鈉原料藥鈉元素含量控制的要求。