早產兒視網膜病變篩查及危險因素研究

路亮 郭文香 陳璐

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)是一種發生于早產兒以及低出生體重兒的視網膜血管增殖性疾病，是世界范圍內導致兒童失明的主要原因，占兒童致盲原因的6%～18%[1,2]。世界衛生組織發布的《早產兒全球報告》指出，我國早產兒數量位居世界第二，隨著圍產醫學和新生兒重癥監護技術的發展，將有越來越多的小胎齡、低出生體重的早產兒出生并存活[3]，ROP的發病率呈上升趨勢。ROP的危險因素較多，除了胎齡小、出生體重低以及生后不合理用氧外，尚有很多其他因素，如小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)，感染，機械通氣，輸血，支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)，以及出生后體重增長不良等[4-6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月1日至2020年5月31日在河北醫科大學第二醫院產科出生并收入NICU，完成早產兒視網膜病變眼底篩查的早產兒102例，其中男54例，占52.94%，女48例，占47.06%；胎齡(30.28±1.56)周；出生體重1 115～1 450 g；SGA 15例，占14.71%，非SGA 87例，占85.29%；出生頭圍26～29 cm；順產娩出12例，占11.76%，剖宮產娩出90例，占88.24%。雙胎兒20例，占19.61%，單胎兒82例，占80.39%。102例病例資料中，有53例發生ROP，發病率為51.96%；其中嚴重ROP6例，發病率5.88%。依據是否發生ROP，分為ROP組和無ROP組。

1.2 眼底檢查方法 采用廣角數碼小兒視網膜成像系統(RetCamⅢ )進行眼底篩查。檢查前1 h，使用復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳(雙眼各3～4次，間隔10 min 1次)，檢查前使用鹽酸丙美卡因滴眼液進行表面麻醉，開瞼器打開眼瞼，從后極部開始，到周邊視網膜，逐一象限檢查視網膜血管化情況，并記錄檢查結果。最終篩查結果為隨訪中雙眼最嚴重的ROP病變。

1.3 ROP分類及診斷標準 依據中華醫學會制定并頒布的《中國早產兒視網膜病變篩查指南(2014)》[1]執行ROP篩查標準及終止篩查標準。依據國際早產兒視網膜病變分類(international classification of retinopathy of prematurity，ICROP)2005年修訂版[7]進行ROP的分期、分區及嚴重程度評估。

1.4 排除標準 (1)存在嚴重先天性畸形或預計無法存活者；(2)存在眼底出血或先天性白內障等嚴重影響眼底篩查的患兒；(3)未完成篩查病例。

2 結果

2.1 基本資料比較 ROP組與無ROP組間出生頭圍、胎數、是否SGA比較，差異無統計學意義(P>0.05)；胎齡、出生體重比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 ROP組和無ROP組間單因素分析比較

2.2 住院期間資料比較 ROP組與無ROP組間生后第1、2、3、4周相對體重增長率，差異無統計學意義(P>0.05)；住院期間血紅蛋白量最低值ROP組低于無ROP組，用氧時間、機械通氣時間ROP組高于無ROP組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 ROP組和無ROP組住院期間資料比較

2.3 將入組早產兒分別按出生體重、胎齡進行分組并比較 按出生體重大小進行分組比較后發現，出生體重越低的早產兒組，ROP及嚴重ROP的發病率越高。按胎齡大小分組并進行比較后發現，大胎齡組早產兒的ROP發病率低于小胎齡組早產兒，嚴重ROP僅發生于胎齡28+0～31+6周早產兒組，其余兩組早產兒未發生嚴重ROP。見表3、4。

表3 不同出生體重早產兒ROP發病情況 例(%)

表4 不同胎齡早產兒ROP發病情況 例(%)

2.4 ROP組與無ROP組間多因素logistic回歸分析 胎齡為ROP發生的獨立危險因素，胎齡每增加1周，ROP發病風險降低0.435倍；機械通氣時間為ROP發生的獨立危險因素，機械通氣時間每增加1天，ROP發生風險增加0.033倍；出生體重、SGA、住院期間血紅蛋白最低值和吸氧時間，均不是ROP發生的獨立危險因素。見表5。

表5 ROP組與無ROP組間多因素logistic分析

2.5 ROC曲線 胎齡的曲線下面積(AUC)為0.725，約登指數為0.399，對應的診斷臨界值為30.07周，診斷ROP的特異性為0.776，敏感性為0.623，提示早產兒胎齡<30.07周時，發生ROP的風險將增加，AUC在0.7～0.9，提示胎齡對ROP的發生具有中等程度的預測價值。機械通氣時間的曲線下面積(AUC)為0.647，約登指數為0.304，對應的診斷臨界值為15.5 d，診斷ROP的特異性為0.776，敏感性為0.528，提示早產兒機械通氣持續時間>15.5 d時，發生ROP的風險增加，AUC處于0.5～0.7，提示機械通氣時間預測ROP發生的價值較低。見表6，圖1。

表6 胎齡、機械通氣時間ROC曲線結果

圖1 胎齡、機械通氣時間ROC曲線

3 討論

ROP是一種受多因素影響的血管增殖性疾病，目前較為明確并被廣泛接受的危險因素有胎齡、出生體重以及生后不合理用氧[8-10]，此外尚有很多因素可能和ROP相關，如SGA，感染，機械通氣，輸血，支氣管肺發育不良，出生后體重增長情況等[4-6]。

本研究對胎齡<32周或者出生體重<1 500 g早產兒的ROP篩查結果進行分析，單因素分析發現，ROP組平均胎齡為(29.71±1.45)周，無ROP組平均胎齡為(30.91±1.44)周，ROP組出生體重為1 200 g(1 050～1 400 g)，無ROP組出生體重為1 400 g(1 175～1 470 g)，差異均具有統計學意義。胎齡、出生體重越大，發生ROP的風險越小，與Ying等[8,9]的研究結果一致。ROC曲線顯示，胎齡的診斷臨界值為30.07周，診斷ROP的特異性為0.776，敏感性為0.623，胎齡小于30.07周的早產兒發生ROP的風險增加，AUC為0.725，處于0.7～0.9，提示胎齡對ROP的發生具有中等程度的預測價值。多因素分析中，僅胎齡與ROP的發生相關。Chang等[11,12]的研究顯示，出生體重是ROP發生的危險因素，但不是獨立危險因素，與本研究結果一致。胎齡反映了早產嬰兒的成熟程度，早產程度越重，神經系統以及血管系統發育越不成熟，而ROP是一種血管異常增殖導致的疾病，因此早產兒胎齡越小，成熟度越低，神經系統及血管發育越不完善，發生ROP可能性越大；此外，胎齡越小，出生后暴露于吸氧、感染等不良宮外因素的風險越大，從而也增加了發生ROP的風險[13]。因此，胎齡與ROP的相關性較出生體重更為密切。

ROP的病理生理過程分為兩個階段：第一階段發生在早產兒娩出后早期，相對宮內環境來說，此時視網膜處在一個高氧的環境中，導致胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)產生減少，IGF-1、VEGF水平降低會引起視網膜血管停止生長，從而導致視網膜周邊的無血管區域；第二階段發生于約矯正胎齡31+0～34+6周，該期的特征性變化是視網膜血管的無序增殖，無血管區視網膜由于局部缺血、缺氧，導致IGF-1和VEGF的大量分泌以及內皮細胞的氧化損傷，導致病理性新生血管的生成，最終發生ROP[10,14,15]。Di Fiore等[16]通過監測脈搏血氧飽和度波動，對早產兒進行連續無創氧飽和度監測，發現低氧血癥發生率與嚴重ROP之間顯著相關，需激光治療組ROP的低氧血癥發生率明顯高于不需治療ROP組(P<0.05)，氧飽和度的波動和ROP的發生相關，缺氧和高氧都會導致ROP的發生。本研究發現吸氧時間不是ROP發生的獨立危險因素。Freitas等[17]的研究在多因素回歸分析中也未發現用氧會增加發生ROP的風險，和我們的研究結果一致。李秋平等[18]的研究發現，部分未吸氧的早產兒也會發生嚴重ROP，這提示，在ROP發生過程中，氧并非必備因素。

本研究發現，機械通氣時間是ROP發生的獨立危險因素，機械通氣時間每增加1 d，ROP發生風險將增加0.033倍。Chang等[11,19]的研究也得出了相似的結果：機械通氣時間是ROP發生的獨立危險因素，且相較總用氧時間及其他用氧方式等因素，機械通氣持續時間在預測ROP發生時更具有優勢，機械通氣時間>96 h組與ROP發病率升高相關。ROC曲線顯示，機械通氣時間的診斷臨界值為15.5 d，診斷ROP的特異性為0.776，敏感性為0.528，早產兒機械通氣持續時間>15.5 d時，發生ROP的風險增加，AUC為0.647，處于0.5～0.7，提示機械通氣時間預測ROP發生的價值較低。胎齡越小的早產兒，發育成熟度越低，出生后更可能罹患各種并發癥，從而需用更長時間的機械通氣治療；患兒的病情是處于持續不斷變化中的，對氧及呼吸支持強度的需求不是一成不變的，在機械通氣過程中，很難做到隨時調整呼吸機的參數，因此可能出現氧飽和度的波動，而頻繁的氧飽和度波動增加患兒發生ROP的風險。

綜上所述，本研究發現胎齡和機械通氣時間是ROP發生的獨立危險因素。因此，完善高危孕產婦的產前咨詢、產前保健，預防和減少早產兒、低出生體重兒的出生，尤其是胎齡<30.07周早產兒的娩出，可有效預防ROP的發生。此外，在早產兒住院治療期間，應嚴格掌握早產兒用氧及機械通氣指征，做到合理用氧，縮短用氧時間及機械通氣時間；同時，減少醫源性失血，及時糾正嚴重貧血，可減少早產兒ROP的發病率，減輕ROP的嚴重程度。

本研究包含了較大胎齡、體重的早產兒，考慮我國發生ROP的早產兒胎齡、體重高于國外，因此，我們在關注超低胎齡、超低出生體重早產兒的同時，不能忽略較大胎齡、出生體重早產兒。