艾普拉唑腸溶片聯合鉍劑四聯療法對幽門螺桿菌感染患者糖脂代謝的影響

唐斌 冷衍恩 白映濤 舒歐 蔣波 李月平 鄒俊

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，H.pylori)是一種革蘭氏陰性菌，可定植于胃黏膜表面上皮細胞，它對人體的損傷由細菌和宿主共同發揮作用，H.pylori感染被認為是萎縮性胃炎、十二指腸潰瘍、胃癌、結直腸癌等多種胃腸道疾病相關[1]。H.pylori感染率受年齡、社會環境因素、生活方式、經濟條件、遺傳因素等多種因素影響，在我國人群中的感染率約為52.25%[2]。臨床研究指出，H.pylori感染與代謝性疾病、心腦血管疾病、神經系統疾病等胃腸外疾病相關[3]。研究表明由于持續性炎性反應，H.pylori感染者體內炎性因子持續釋放，導致H.pylori感染者產生胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[4]。此外，炎性因子、脂代謝酶的異常、氧化應激水平增高等因素可造成Hp感染者脂質代謝紊亂、損傷血管內皮細胞、促進動脈粥樣硬化進展[5]。根除Hp感染有利于患者降低代謝紊亂及心血管疾病發生的風險[6]。肌聯素(Myonectin)為一種新型肌肉因子，在肌肉組織中參與糖脂代謝及炎癥的調節，在IR中也發揮著重要作用[7]。本項研究旨在明確新一代質子泵抑制劑艾普拉唑腸溶片聯合鉍劑四聯療法對Hp感染者糖脂代謝紊亂及肌聯素水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本項研究為前瞻性研究，樣本量估算公示n=[(μα+μβ)/δ]2[π1(1-π1)+π2(1-π2)]， 將檢驗水準α設為0.05，1-β設為0.8，π1、π2分別為2組患者H.pylori根除率，參考國內楊瓊等[8]報道，估算樣本量n=52例，將20%的脫落率計算入內，最終選取2019年1月至2020年6月于我院消化內科門診住院治療的126例H.pylori感染患者作為研究對象，將其分為研究組和對照組，每組63例。納入標準：(1)年齡>18周歲；(2)近7 d內經13C呼氣試驗或胃鏡黏膜下活檢，檢查結果參照《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》中診斷為H.pylori感染陽性者[9]；(3)近30 d內無抗生素和抑酸制劑用藥史；(4)對本項研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)依據《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》診斷為2型糖尿病或既往診斷為1型糖尿病者[10]；(2)近3個月內有外科手術史及消化道出血者；(3)合并嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤及血液系統疾病、自身免疫病、精神系統疾病等影響本項研究者；(4)臨床資料缺失，中途退出本項研究者。

1.2 方法 研究組采用14 d四聯療法，艾普拉唑腸溶片(廣東珠海麗珠集團麗珠制藥廠，5 mg/片)，5 mg/次，2次/d；阿莫西林膠囊(石藥集團中諾藥業有限公司，規格：0.25 g/粒)，1g/次，2次/d；克拉霉素片(上海現代制藥有限公司，0.25 g/片)，0.5 g/次，2次/d；枸鹽酸鉍鉀膠囊(廣東珠海麗珠集團麗珠制藥廠，110 mg/粒)，220 mg/次，2次/d，進行根除H.pylori治療；對照組給予相同的安慰劑治療14 d；在藥物治療過程中醫師給予2組患者合理運動、飲食習慣、生活方式指導；2組患者均于藥物治療完成8周后評價相關指標。

1.3 觀察指標 (1)建立臨床資料調查表，收集包括患者年齡、性別、體重指數(body mass index，BMI)、是否吸煙、是否飲酒、醫療費用支付類型、文化程度在內的一般臨床資料；(2)藥物治療前后采集患者清晨空腹血樣，室溫靜置30 min，2 000 r/min，5℃離心10 min后，吸取上清，放入-80℃冰箱待測，采用全自動生化分析儀(瑞士羅氏公司Cobas C501)檢測患者空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)；(3)Myonectin、人胰島素水平檢測試劑盒購自美國R&D Systems公司，采用酶標儀(美國賽默飛世爾公司，Multiskan FC)，酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測Myonectin，空腹胰島素水平(FIns)，穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)計算公式為：FPG×FIns/22.5；(4)H.pylori感染根除以8周后ITT分析和PP分析結果為準。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 最終回收有效數據106份，樣本回收率為84.13%，自行退出20例，其中對照組54例，研究組52例。2組患者年齡、性別比、BMI、是否吸煙、是否飲酒、醫療費用支付類型、文化程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 研究組患者H.pylori根除率 按ITT分析，研究組患者H.pylori根除率為 90.38%(47/52)。按PP分析，研究組患者H.pylori根除率為 94.23%(49/52)。

2.3 2組患者治療前后血糖相關指標比較 治療前2組患者FPG、Fins、HOMA-IR、Myonectin 水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組患者FPG、FIns、HOMA-IR、Myonectin水平均低于治療前，其中研究組患者FPG、FIns、HOMA-IR、Myonectin水平低于對照組患者。見表2。

2.4 2組患者治療前后血脂指標水平比較 治療前2組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后研究組患者TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，其中研究組患者TC、TG、LDL-C水平均低于對照組患者，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表1 一般臨床資料比較

表2 2組患者治療前后血糖相關指標比較

表3 2組患者治療前后血脂指標水平比較

2.5 研究組患者Myonectin 變化與各代謝指標變化的相關性 采用Pearson 相關分析，Myonectin變化水平ΔMyonectin與糖脂代謝指標變化水平ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C呈正相關，進一步將ΔMyonectin作為因變量，將ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C作為自變量，進行多元線性回歸，結果顯示研究組患者治療后ΔMyonectin與ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC呈正相關。見表4、5。

表4 研究組患者Myonectin 變化與各代謝指標變化的相關性

表5 研究組患者Myonectin 變化與代謝指標變化的多元線性回歸分析

3 討論

由H.pylori感染誘發的胃腸道疾病及胃腸道外疾病已經成為威脅我國人群健康的公共衛生問題。本項研究所使用的艾普拉唑腸溶片為新一代質子泵抑制劑，與埃索美拉唑在根除H.pylori感染療效方面無明顯差異[11]，在常用的鉍劑四聯方案中，甲硝唑耐藥率相對較高，左氧氟沙星通常不用于H.pylori感染的初次根治，本項研究所選用的含阿莫西林和克拉霉素鉍劑四聯方案在臨床實踐中阿莫西林耐藥率較低，而克拉霉素具有快速的體外殺菌活性，對H.pylori感染具有較高的根除率，本項研究結果發現研究組患者H.pylori根除率為 90%左右，與國內郭濤等[12]報道相符，提示含艾普拉唑的鉍劑四聯療法具有較高的H.pylori感染根除率。

研究表明，H.pylori感染導致的持續性的炎性因子及血管活性物質的釋放，與IR密切相關，其機制與H.pylori感染者釋放炎性因子抑制胰島素受體磷酸化、降低細胞膜葡萄糖轉運蛋白表達等因素相關[13]。而胰島素參與體內的糖代謝，IR可造成H.pylori感染者糖代謝紊亂，研究表明在2型糖尿病患者中根除H.pylori感染可改善患者的糖代謝紊亂[14]。本項研究發現藥物治療后，研究組患者FPG、FIns、HOMA-IR均低于治療前，與對照組相比也較低，提示含艾普拉唑的鉍劑四聯療法能夠改善H.pylori感染者的糖代謝狀況。持續性的H.pylori感染在引發IR的同時，宿主自身白介素-1，白介素-6，腫瘤壞死因子-α等炎性因子的高表達能夠刺激脂肪組織，影響肝臟的脂肪酸合成，進一步引發脂蛋白酯酶、羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶等脂代謝相關酶發生異常，導致H.pylori感染者脂肪代謝發生紊亂[15]。本項研究發現治療后研究組患者TC、TG、LDL-C水平均低于治療前，也低于對照組患者，提示含艾普拉唑的鉍劑四聯療法能夠改善H.pylori感染者的脂代謝狀況。

血糖高胰島素鉗夾技術是檢驗IR的金標準之一，由于其檢測步驟繁瑣，耗時較長，臨床上以HOMA-IR來評估IR，然而目前并無HOMA-IR的正常參考范圍，在不同人群中HOMA-IR的上限值介于2～3[16]。本項研究選用了肌聯素這一肌肉因子觀察含艾普拉唑的鉍劑四聯療法對H.pylori感染患者糖脂代謝的影響，肌聯素的表達可由瘦素調節，由機體自身的營養狀況激發，與正常人群相比糖代謝異常及糖尿病患者肌聯素水平明顯升高，肌聯素參與糖脂代謝并于IR相關[17]。本項研究發現藥物治療后，研究組患者肌聯素水平較治療前降低，且低于對照組患者，進一步發現肌聯素變化水平Δ肌聯素與糖脂代謝指標變化水平ΔFPG、ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC、ΔTG、ΔLDL-C呈正相關，多元線性回歸分析研究組患者治療后Δ肌聯素與ΔFIns、ΔHOMA-IR、ΔTC呈正相關，說明含艾普拉唑的鉍劑四聯療法能夠改善H.pylori感染者肌聯素水平，其對H.pylori感染者糖脂代謝的機制可能與改善肌聯素水平相關。

綜上所述 ，含艾普拉唑的鉍劑四聯療法能夠有效根除H.pylori感染，改善H.pylori感染者糖脂代謝狀況，降低其肌聯素水平，肌聯素可能與含艾普拉唑的鉍劑四聯療法改善糖脂代謝的作用機制相關。