美沙拉嗪聯合參苓白術散治療潰瘍性結腸炎的效果觀察

尹平 郭朋璐 宋君宇

潰瘍性結腸炎(UC)是一種病變局限于黏膜及黏膜下層的結腸慢性非特異性炎癥性疾病，其臨床癥狀以腹痛、腹瀉、粘液膿血便為多見[1]。 病情輕重不等，病程長短不一，可反復發作，遷延不愈。我國潰瘍性結腸炎的發病率低于歐美國家，但近年來呈明顯上升趨勢[2]。目前西醫治療本病多采用氨基水楊酸類、皮質類固醇和免疫抑制劑或生物制劑治療，但因其存在不良反應大、復發率高、用藥時間長等問題，不能滿足臨床需要。中醫藥用于該病治療有助于提高癥狀緩解效果，降低遠期復發風險及改善日常生活質量[3]。在臨床實踐中，中藥和中西醫結合療法得到中西醫學者及患者廣泛認可[4]。中醫治療本病的辨證分型有7種，分別為：大腸濕熱證、脾虛濕阻證、脾腎陽虛證、肝郁脾虛證、瘀組腸絡證、寒熱錯雜證及熱毒熾盛證[5]。其中，脾虛濕阻型UC在臨床較為常見。本研采用美沙拉嗪腸溶片口服聯合參苓白術散口服加保留灌腸，是中西結合、內外兼治的復合療法，觀察對脾虛濕阻型潰瘍性結腸炎治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部120例均為2017年5月至2019年5月我院消化內科門診就診的慢性復發型UC患者，隨機分為2組。觀察組60例，男31例，女29例；年齡26～65歲，平均(43.6±5.2)歲；病程 3～10年，平均(4.5±1.6)年；病情程度(依照改良的Mayo評分標準[6])：輕度27 例，中度33 例。對照組60例：男30例，女30例；年齡25～64歲，平均(42.3±5.6)歲；病程 3～9年，平均(4.3±1.8)年；病情分級：輕度26 例，中度34 例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷、納入、排除標準

1.2.1 西醫診斷標準[7]：①UC的診斷需結合臨床癥狀、內鏡黏膜表現及黏膜活檢病理進行綜合性分析。②UC的診斷需排除感染性和其他非感染性結腸炎，尤其是≤6周的腹瀉需要與感染性腸炎相鑒別。③UC的臨床表現為持續或反復發作的腹痛、腹瀉、粘液膿血便、伴里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4～6周。可伴有黏膜、皮膚、關節、眼及肝膽等的腸外表現，粘液膿血便是最常見的癥狀。④結腸鏡檢查示病變從直腸開始呈連續性、彌漫性分布。鏡下可見黏膜血管紋理模糊、紊亂或消失、黏膜充血、自發性出血，可伴膿性分泌物附著；病變明顯處可見彌漫性多發性糜爛出血或潰瘍；病變日久可見結腸袋消失或變淺及假息肉和黏膜橋的形成。⑤黏膜活檢建議多點活檢，黏膜病理呈炎癥性反應，同時可見有糜爛或隱窩膿腫結構改變及上皮變化。

1.2.2 中醫診斷標準[5]：①主證：大便稀溏，有少量粘液或膿血；腹部隱痛；食少納差。②次證：腹脹腸鳴；肢體倦怠；神疲懶言；面色萎黃。③舌脈：舌質淡胖或有齒痕，苔白膩；脈沉弱或濡緩。④癥型確定：具備主證2項和次證1或2項，參考舌脈象和理化檢查。

1.2.3 納入標準：①符合上述中西醫診斷標準；②病變為UC的初發型、慢性復發型活動期輕中度患者；③病變范圍為左半結腸：包括直腸、乙狀結腸、降結腸；④患者無腸外表現的并發癥；⑤患者均經內鏡及病理確診；⑥年齡25～65歲；⑦所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準：①中醫證型不符合脾虛濕阻證者；②近兩周內未接受過糖皮質激素、免疫抑制劑治療者。③哺乳期、妊娠期女性，或有生育要求者；④診斷不明確，不能排除缺血性結腸炎及特異性結腸炎；⑤合并有嚴重的心肝肺腎等臟器功能不全者；⑥不能排除缺血性結腸炎及特異性結腸炎；⑦合并腸外表現或結腸并發癥出現(如腸穿孔、癌變、中毒性巨結腸、多發腸息肉等)；⑧精神病患者及不能配合治療者；⑨重度或緩解期潰瘍性結腸炎患者。

1.2.5 倫理學：本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院醫學倫理委員會批準，取得患者及家屬的知情同意

1.3 治療方法

1.3.1 對照組：給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準字H19980148)1 g，口服，3次/d。

1.3.2 觀察組：觀察組口服美沙拉嗪腸溶片用法同對照組，配合中藥參苓白術散散口服加保留灌腸。中藥口服方法：每次6 g,每日3次，用溫水送服。參苓白術散由山西華康藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z14020346。中藥灌腸方藥組成： 黨參30 g，白術15 g，茯苓30 g,山藥25 g，扁豆15 g,薏苡仁30 g，桔梗6 g，甘草6 g(便膿血甚者，加敗醬草15 g、黃連10 g；便溏伴完谷不化者加神曲、枳實各15 g；腹痛畏寒者加炮姜9 g，久瀉氣陷者加黃芪、升麻各12 g),由衡水市人民醫院煎藥室制成100 ml中藥湯劑，保留灌腸，1次/d,每天傍晚腸內滴注治療，操作方法：患者于治療前排空大便，藥液加熱至37℃左右，倒入灌腸袋內，用潤滑劑涂抹灌腸管，緩慢插入肛內，長度根據病變范圍插入約15～20 cm，患者開始取胸膝臥位抬高30°，然后采用左側、膝胸、右側等不同臥位交替。使藥液保留時間約2 h。

1.3.3 療程：2組均連續治療8周。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清炎性因子含量：2組患者治療前后抽取患者靜脈血，使用試劑盒均購于武漢漢博生物科技公司。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測2組治療前后的血清炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的含量。

1.4.2 UC活動期疾病按嚴重程度分為輕、中、重度。本研采用改良的Mayo評分系統[6]和Azzolini內鏡評分系統[8]，選取符合條件的輕中度患者入組。(1)記錄治療前后排便次數、便血等癥狀及內鏡黏膜表現，參照的Mayo評分標準如下，排便次數：正常記為0分，比正常排便次數增加1～2次/d,記1分，比正常排便次數增加3～4次/d,記2分，比正常排便次數增加≥5次/d記3分；便血：未見出血記0分，不到一半時間內出現便中混血記1分，大部分時間便中混血記2分，一直存在出血記3分；內鏡發現：正常或無活動性病變記0分，輕度病變(紅斑、血管紋理減少、輕度易脆)記1分，中度病變(明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆、糜爛)記2分，重度病變(自發性出血，潰瘍形成)記3分；醫師總體評價：輕度病情記1分，中度病情記2分，重度病情記3分。3～5分為輕度活動，6～10分為中度活動，11～12分為重度活動。(2)所有患者治療于8周前后分別進行結腸鏡檢查，根據Azzolini內鏡下UC活動度分級標準記錄積分，3分即黏膜潰瘍；2分即黏膜糜爛并伴有自發出血，1分即黏膜充血水腫、觸之出血，0分即黏膜無病變。所使用結腸鏡均為日本產Olympus CF-260系列和CF-290系列電子內鏡。

1.4.3 臨床療效、不良反應、復發率：觀察2組臨床療效及治療過程中出現的不良反應。療效判定根據2018年《炎癥性腸病診段與治療的共識意見》的療效判定方法[7]：(1)緩解(顯效)：臨床癥狀消失，結腸鏡復查見腸黏膜大致正常或無活動性炎癥。(2)有效：臨床癥狀基本消失，結腸鏡復查見黏膜輕度炎癥。(3)無效：臨床癥狀、結腸鏡復查均無改善。總有效率=緩解率+有效率。于治療結束6個月后復查結腸鏡，評估患者病情，記錄復發病例。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組緩解率、總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，復發率較對照組明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 2組病例臨床療效比較

2.2 2組治療前后Mayo和Azzolini評分比較 2組治療前的Mayo評分和Azzolini評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后均較治療前下降(P<0.05)，但觀察組治療后評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組Mayo和Azzolini評分比較 n=60,分,

2.3 2組患者血清炎性因子比較 治療前2組血清IL-6、IL-8、TNF-α的含量差異均無統計學意義(均P>0.05)， 治療后均較治療前均降低(P<0.05)，且觀察組降低較對照組更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清炎性因子含量比較

2.4 不良反應 對照組不良反應率為 6.7%，觀察組不良反應率5.0%，2組均無嚴重的不良反應，不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組不良反應比較 n=60，例

3 討論

潰瘍性結腸炎是世界范圍內常見的慢性炎性腸病，雖然我國發病率要低于歐美等發達國家，但近年來呈明顯上升趨勢[2]。因其發病率明顯升高，而臨床治愈率較低，成為較常見的疑難病。目前治療多以緩解臨床癥狀、提高患者生活質量為主。西醫常用氨基水楊酸制劑、皮質激素類、硫嘌呤類、免疫抑制劑等藥物治療。對于UC的治療，臨床用“升階梯”治療方案，基礎用藥為氨基水楊酸制劑，在口服不明顯或無效，則逐步升級治療方案，在口服藥物治療的基礎上，選擇藥物保留灌腸治療，是低位UC的主要治療方法[9]。有研究表明，直腸型、直-乙結腸型UC活動期患者在口服藥物治療的基礎上，經長期、規律、得當的藥物保留灌腸，可縮短治療周期，降低復發率，提高UC治療質量[10]。本課題對照組(西醫組)美沙拉嗪腸溶片口服方法治療。美沙拉嗪屬于氨基水楊酸(5-ASA)類藥，因其副作用小且能抑制氧自由基及白三烯產生，干擾前列腺素合成，發揮抗炎和抑制免疫反應的作用[11]，成為治療輕、中度UC的首選用藥。美沙拉嗪腸溶片可定向在回腸末端和結腸發揮抗炎效應。單純應用西藥治療UC存在不良反應較多、停藥后易復發的問題，中西醫結合的方法已成為治療本病的趨勢。近年來，中醫外治方法在治療潰瘍性結腸炎上凸顯優勢，國內文獻競相報道中藥保留灌腸局部用藥治療潰瘍性結腸炎的成功經驗，肯定了中醫外治法和中藥復方制劑的療效。潰瘍性結腸炎中西醫結合診療指南(草案)提出，UC的治療方法應選擇整體治療與腸道局部治療、西醫藥治療與中醫藥治療相結合[12]。對病變局限在直腸或直腸乙狀結腸者，強調局部用藥(病變局限在直腸用栓劑，局限在直腸乙狀結腸用灌腸劑)，口服與局部用藥聯合應用療效更佳[7]。 中醫藥參與UC的治療，可有效改善患者體質、促進臨床緩解，減少甚至停止使用美沙拉嗪，提高患者生活質量[5]。 本研在美沙拉嗪基礎上聯合參苓白術散口服加保留灌腸，發現比單純使用美沙拉嗪療效明顯提高。

參苓白術散源于《太平惠民和劑局方》，由人參、白術、陳皮、山藥、薏苡仁、茯苓、甘草、桔梗等中藥制成，具有健脾益氣、滲濕止瀉的功效，脾氣健運，濕邪得除，而諸證自除。本研觀察組應用此方口服加灌腸聯合美沙拉嗪治療UC緩解率及總有效率 ，明顯高于對照組(P<0.05)，且復發率較低(P<0.05)。Mayo和Azzolini評分明顯低于對照組(P<0.05)，說明觀察組方法更有利于促進患者臨床癥狀的改善及潰瘍面的愈合。中藥現代藥理研究也表明本方具有調節腸道水液代謝、抑制炎性反應、修復腸黏膜屏障、增強結腸動力及調節腸道菌群等作用[13]。其作用機制可能為：參苓白術散通過抑制NF-κB信號通路抑制腸道黏膜內炎性因子，明顯減輕腸道炎細胞的浸潤，減少黏膜腺體的損傷[14]；加之中藥灌腸治療不僅能使藥液直接作用于病灶，具有消腫抗炎、改善腸道微環境、促進潰瘍愈合的功效。還由于特殊的給藥治療方式使得藥物不存在對消化道的刺激現象，具有較低的不良反應，安全性較高。研究結果顯示2組均未見明顯不良反應。

UC的發病機制尚不明確。目前認為該病的主要發病機制與免疫機制異常相關[15]。 隨著對UC的深入研究，表明促炎因子(IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α以及干擾素等)和抗炎因子(IL-4、IL-10)失衡在UC發病中起到關鍵作用[16]。李姿慧[17]等通過動物實驗研究發現炎性細胞因子IL-6、TNF-α、IL-8等水平升高，能促使腸過度炎癥，使得腸道組織受損，參苓白術散可改善大鼠結腸組織NF-ΚBp65蛋白表達，降低血清IL-6、TNF-α、IL-8水平，從而有助于腸黏膜修復。IL-6在潰瘍性結腸炎發病機制及隨后的潰瘍性結腸炎相關結腸腫瘤形成中，主要通過STAT3信號通路發揮重要作用。有研究顯示，活動期潰瘍性結腸炎患者血清IL-6水平明顯高于非活動潰瘍性結腸炎，且隨著病情程度加重其水平明顯升高[18]。IL-8主要由單核巨噬細胞產生，能夠吸引和激活中性粒細胞，促使其定向游走到炎性反應部位，并釋放一系列活性產物，導致局部的炎性反應的發生[19]。TNF-α能激活上皮細胞，誘導趨化因子，促使中性粒細胞聚集在結腸黏膜炎癥區域，促進或加重腸黏膜的損傷[20]。本研結果顯示，治療后2組患者的炎性因子IL-6、IL-8、TNF-α均較治療前有所降低，但與對照組相比，觀察組下降程度更顯著(P<0.05)；說明參苓白術散聯合美沙拉嗪治療潰瘍性結腸炎能有效減輕炎性反應，調節體內炎癥過激狀態，這也可能是促進腸黏膜修復、加速潰瘍面愈合的機制。

綜上所述，美沙拉嗪聯合參苓白術散治療潰瘍性結腸炎療效確切，安全性較好，復發率低，值得推廣。