抗血小板藥物抵抗對(duì)急性腦梗死患者的影響

吳曉赟 尹立勇 黃玉哲 金鉑 劉宏麗

急性腦梗死又稱(chēng)急性缺血性腦卒中，是指因缺血缺氧引起的腦組織壞死和軟化引起的神經(jīng)功能缺損綜合征，其高死亡率和致殘率嚴(yán)重影響了患者的健康和生活質(zhì)量[1]。抗血小板藥物治療是這類(lèi)患者最常規(guī)的治療手段，CHANCE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在急性腦缺血期內(nèi)使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板藥物治療是有益的，并且還能有效控制卒中的復(fù)發(fā)[2]。為了更好的觀(guān)測(cè)抗血小板藥物的治療效果，我們選擇了血栓彈力圖(thrombelastograph，TEG)，因其能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的血小板從凝集到纖溶的全過(guò)程，并且還能觀(guān)察血小板與血細(xì)胞和血漿之間的相互作用[3]。本文采用TEG法，通過(guò)測(cè)定雙聯(lián)抗血小板治療的患者體內(nèi)的花生四烯酸途徑抑制率(AA%)與ADP受體抑制率(ADP%)，來(lái)評(píng)價(jià)抗血小板藥物抵抗對(duì)急性腦梗死患者病情進(jìn)展的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院神經(jīng)內(nèi)科2017年1月至2018年3月收治的急性腦梗死患者共172例。根據(jù)血栓彈力圖(TEG)檢測(cè)結(jié)果，患者分為雙聯(lián)抗血小板均有效組(A組)，阿司匹林治療有效ADP抵抗組(B組)，氯吡格雷治療有效AA抵抗組(C組)，ADP和AA均抵抗組(D組)。4組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議修訂的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②起病時(shí)間在6 h～3 d內(nèi)；③入院經(jīng)腦CT或MRI證實(shí)，并且排除腦出血。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在心源性栓塞、自身免疫性疾病或其他凝血功能異常等嚴(yán)重并發(fā)癥者；②對(duì)本研究?jī)?nèi)藥物過(guò)敏者；③哺乳或妊娠期女性。

1.3 治療方法 患者自入院后均給予雙聯(lián)抗血小板治療。其方案為拜阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷首劑(泰嘉) 75 mg，1次/d，連用14 d；輔以立普妥(40 mg，每晚1次)；依達(dá)拉奉(30 mg，2次/d)；奧扎格雷鈉(80 mg，2次/d)；長(zhǎng)春西汀(20 mg，2次/d)。

1.4 血小板抑制率判定標(biāo)準(zhǔn) 入院1周后取靜脈血6 ml，通過(guò)TEG儀(TEG-5000，美國(guó)血液公司)檢測(cè)，檢測(cè)花生四烯酸(AA)途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率(AA%)和磷酸腺苷(ADP)途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率(ADP%)，將AA%<50%定義為阿司匹林抵抗，將AA% ≥ 50% 定義為阿司匹林敏感；將ADP%<30%定義為氯吡格雷抵抗，ADP% ≥30%定義為氯吡格雷敏感。

1.5 神經(jīng)功能缺損及康復(fù)評(píng)分 分別在治療前、后依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分量表(NIHSS)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)，由我院兩名高年資的神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)業(yè)醫(yī)師對(duì)患者神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)分。其中NIHSS總分42分，患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，得分越高；MoCA總分30分，患者認(rèn)知障礙越嚴(yán)重，得分越低?；颊叩娜粘Ｉ钅芰?yīng)用Barthel指數(shù)(BI)進(jìn)行評(píng)定，滿(mǎn)分100分，患者日常生活功能越差，得分越低。

1.6 急性期進(jìn)展性腦梗死判斷標(biāo)準(zhǔn) 起病6 h～7 d內(nèi)病情仍在進(jìn)行性加重，頭部CT或MRI復(fù)查排除腦梗死后出血，較入院時(shí)NIHSS評(píng)分≥2 分。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分。NHISS評(píng)分減少91%～100%為基本痊愈；NHISS評(píng)分減少46%～90%為顯著進(jìn)步；NHISS評(píng)分減少18%～45%為進(jìn)步；NHISS評(píng)分減少或增加<18%為無(wú)變化；死亡?？傆行?(基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%；無(wú)變化，死亡視做無(wú)效。

2 結(jié)果

2.1 4組患者神經(jīng)功能、康復(fù)評(píng)分比較 治療前，4組患者神經(jīng)功能、康復(fù)評(píng)分比較無(wú)差異(P>0.05)。治療后，4組患者評(píng)分有所改善，經(jīng)LSD兩兩比較，D組與A、B、C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B、C組與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B、C組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 4組患者神經(jīng)功能、康復(fù)評(píng)分比較 分,

2.2 4組患者療效比較 入院第15天，4組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.775，P<0.05)。經(jīng)LSD兩兩比較，D組與A、B、C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B、C組與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B、C組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3 4組進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率比較 4組患者進(jìn)展期腦梗死發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=8.729，P<0.05)。經(jīng)LSD兩兩比較，D組與A、B、C組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B、C組與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B、C組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3 4組患者治療效果比較 例(%)

表4 4組患者進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率的比較 例(%)

2.4 出血并發(fā)癥比較 4組患者治療期間出現(xiàn)非致死性出血并發(fā)癥4例，A組便潛血1例，B組牙齦出血1例，C組便潛血1例，D組皮膚黏膜出血1例。均未發(fā)生嚴(yán)重消化道大出血和腦出血，均給與積極對(duì)癥處理，對(duì)患者預(yù)后無(wú)影響。

3 討論

腦梗死也稱(chēng)為腦卒中，其主要原因是脂肪在血管壁沉積，導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展所致[4]。急性腦梗死作為一種常見(jiàn)的腦血管疾病，其臨床癥狀與病變部位、腦缺血血管的大小和缺血程度，以及是否伴有重要器官疾病等因素密切相關(guān)。輕度病例中，沒(méi)有癥狀，但可能反復(fù)出現(xiàn)頭暈和肢體麻痹；嚴(yán)重的情況下，可能會(huì)出現(xiàn)昏迷甚至死亡，對(duì)患者的生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。人們普遍認(rèn)為，抗血小板聚集藥物是治療和預(yù)防血栓性疾病的有效方式。然而部分患者盡管規(guī)律服藥，仍會(huì)并發(fā)卒中等血栓事件，這種現(xiàn)象稱(chēng)為臨床型抗血小板藥物抵抗。另外，我們?cè)跈z測(cè)患者的血小板功能時(shí)，也會(huì)發(fā)現(xiàn)有些患者的血小板聚集現(xiàn)象不能被抑制，我們稱(chēng)之為生物化學(xué)抗血小板藥物抵抗。越來(lái)越多的證據(jù)表明，抗血小板藥物抵抗患者更易發(fā)生腦血管事件等疾病[5]。而在人群中，阿司匹林抵抗的發(fā)生率最高，通常為8%～45%，而16.83%～35.9%的患者會(huì)出現(xiàn)氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)[6,7]，對(duì)這兩種藥物均抵抗的患者比例可以高達(dá)19.2%[8]。

血栓彈力測(cè)定法是一種分析儀，由Harter于1948年發(fā)明，通過(guò)高敏感懸掛線(xiàn)描繪血液凝固過(guò)程，并獲得血凝塊形成圖和相關(guān)指數(shù)值。可以全面反映血液凝固的動(dòng)態(tài)變化，有助于完全了解全血樣本中纖維蛋白形成和溶解的整個(gè)過(guò)程，分析血小板聚集，纖維蛋白交聯(lián)和血栓溶解的全過(guò)程，為臨床治療準(zhǔn)確提供數(shù)據(jù)[9]。早在20世紀(jì)80年代中后期，就廣泛應(yīng)用于臨床工作中，它可用于鑒別診斷出血或高凝狀態(tài)的各種原因。對(duì)于外科患者，它可以篩選出各種的凝血異常，確定出血風(fēng)險(xiǎn)，診斷凝血功能障礙，并指導(dǎo)輸血和治療。如在肝移植、心臟搭橋等危重手術(shù)中監(jiān)測(cè)凝血功能，又如監(jiān)測(cè)中風(fēng)、心肌梗死等患者的病情變化等。還可用于監(jiān)測(cè)各種抗凝血?jiǎng)?，以及抗纖維蛋白溶解劑和促凝血藥物的臨床療效，如評(píng)估冠心病抗栓治療的效果及血小板活性等。此外對(duì)于抗血小板藥物抑制血小板通路的效果評(píng)定，其判斷也非常精準(zhǔn)[10]。

對(duì)4組患者進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，ADP和AA均抵抗組與阿司匹林有效ADP抵抗組、氯吡格雷有效AA抵抗組、雙聯(lián)均有效組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，阿司匹林有效ADP抵抗組、氯吡格雷有效AA抵抗組與雙聯(lián)均有效組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示抗血小板藥物均抵抗患者發(fā)生進(jìn)展性腦梗死的比例較單一抵抗組明顯增高，單一抗血小板藥物抵抗的患者仍比雙聯(lián)治療有效的患者發(fā)生進(jìn)展性腦梗死的比例高。此結(jié)果說(shuō)明抗血小板藥物抵抗與進(jìn)展性腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，患者對(duì)藥物抵抗的情況越廣泛，就越會(huì)有進(jìn)展性腦梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)也提示我們，合理的應(yīng)用血栓彈力圖，查明不同的急性腦梗死患者對(duì)抗血小板藥物的抵抗情況，并對(duì)ADP或AA單一抵抗，和ADP和AA均抵抗的急性腦梗死患者，及早更換藥物，提供更合理的個(gè)性化治療，必不可少。

本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，經(jīng)過(guò)治療后，4組患者神經(jīng)功能缺損及康復(fù)評(píng)分都有所改善，對(duì)其評(píng)分及治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，ADP和AA均抵抗組與阿司匹林有效ADP抵抗組、氯吡格雷有效AA抵抗組、雙聯(lián)抗血小板均有效組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。阿司匹林有效ADP抵抗組、氯吡格雷有效AA抵抗組與雙聯(lián)抗血小板均有效組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明抗血小板藥物均抵抗患者病情恢復(fù)及治療效果較單一抵抗組差，單一抵抗組病情恢復(fù)及治療效果較雙聯(lián)均有效組差。這一結(jié)果提示我們抗血小板藥物抵抗不僅影響急性腦梗死的治療效果，而且影響預(yù)后，對(duì)患者康復(fù)帶來(lái)很多不良作用。盡早應(yīng)用血栓彈力圖對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行分類(lèi)，針對(duì)不同的患者提供個(gè)性化、精準(zhǔn)化的醫(yī)療，是當(dāng)下我們醫(yī)務(wù)工作者最需要關(guān)注的事情。

此外，雙聯(lián)均有效組較單一藥物抵抗組治療效果更好，原因可能是：阿司匹林抑制血小板活化只能通過(guò)拮抗血栓素A2 來(lái)實(shí)現(xiàn)，而阿司匹林抵抗卻能利用多種方式參與血小板活化，如抑制血小板中環(huán)氧合酶的活性，使花生四烯酸失去轉(zhuǎn)化為前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物的能力，阻礙前列腺素E2和血栓素A2的形成等[11-13]。氯吡格雷作為一種高效的抗血小板藥物，其抗血小板機(jī)制不同于阿司匹林對(duì)前列腺素E2和血栓素A2的影響，它可以抑制二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板糖蛋白的組合，不可逆轉(zhuǎn)地阻礙纖維蛋白原受體與二磷酸腺苷的結(jié)合，從而抑制血小板聚集和減少血栓[14]。一項(xiàng)研究表明，阿司匹林和氯吡格雷均有效時(shí)，阿司匹林不會(huì)影響二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，氯吡格雷可以增強(qiáng)阿司匹林對(duì)前列腺素E2和血栓素A2途徑的抑制作用，氯吡格雷與阿司匹林同時(shí)發(fā)揮效力可以更有效地抑制血小板聚集[15]。

本研究共納入急性腦梗死患者172例，發(fā)生出血并發(fā)癥6例，無(wú)腦出血及嚴(yán)重的消化道出血，提示2周內(nèi)雙聯(lián)抗血小板治療在急性缺血性卒中患者的應(yīng)用是安全有效的。

綜上所述，本研究通過(guò)血栓彈力圖檢測(cè)臨床上急性腦梗死患者的抗血小板藥物抵抗情況，發(fā)現(xiàn)生化抵抗普遍存在，通過(guò)血栓彈力圖檢測(cè)抗血小板藥物抵抗，方便、快捷，適合在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。抗血小板藥物生化抵抗與急性腦梗死患者病情的發(fā)展密切相關(guān)，并且嚴(yán)重影響患者的治療效果及預(yù)后，及時(shí)有效的針對(duì)不同患者，采取更精準(zhǔn)的治療方案，需要醫(yī)務(wù)工作者更多的關(guān)注。本試驗(yàn)樣本量小，存在一定局限性，需要未來(lái)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的評(píng)估和研究。